Resposta rápida: A ipamorelin é um pentapéptido sintético (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) e o primeiro péptido libertador de hormona do crescimento (GHRP) verdadeiramente seletivo. Ativa o recetor de grelina GHS-R1a nos somatotrofos da hipófise para desencadear a libertação pulsátil de GH mas, ao contrário de GHRP anteriores como o GHRP-6, o GHRP-2 e a hexarelin, não eleva de forma significativa o cortisol, a ACTH nem a prolactina nos trabalhos pré-clínicos publicados. Este guia aborda o mecanismo da ipamorelin, a seletividade de recetor, a semivida, a fundamentação para a combinação com análogos de GHRH como o CJC-1295 e os protocolos de estudos pré-clínicos. Apenas para fins de investigação. Não se destina ao consumo humano.
O que é a ipamorelin?
A ipamorelin (nome de código NNC 26-0161) é um pentapéptido sintético descrito pela primeira vez no final da década de 1990 por investigadores da Novo Nordisk. Quimicamente é Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2, um péptido com resíduos não naturais concebido para atuar seletivamente sobre o recetor de grelina, deixando intactas as vias de sinalização adjacentes. O seu objetivo à data da descoberta era servir de ferramenta de investigação para o estudo da secreção de hormona do crescimento e da função hipofisária em modelos animais.
Na literatura sobre a hormona do crescimento, os péptidos que estimulam a libertação de GH dividem-se em duas classes mecanísticas. Os análogos de GHRH (sermorelin, tesamorelin, CJC-1295) mimetizam a hormona libertadora da hormona do crescimento endógena e atuam sobre o recetor de GHRH. Os GHRP (péptidos libertadores de hormona do crescimento) como o GHRP-2, o GHRP-6, a hexarelin e a ipamorelin atuam, em vez disso, sobre o recetor de grelina GHS-R1a. A ipamorelin insere-se firmemente na classe dos GHRP. Não é um análogo de GHRH, um SARM nem um verdadeiro mimético de grelina, apesar de partilhar um recetor com a grelina. Para um mapa mais alargado da família de péptidos da GH, consulte o nosso guia de investigação sobre a sermorelin e o artigo-pilar sobre a tesamorelin.
Mecanismo de ação: ativação do GHS-R1a e farmacologia do pulso de GH
A ipamorelin liga-se ao recetor secretagogo da hormona do crescimento do tipo 1a (GHS-R1a), um recetor acoplado à proteína G com sete domínios transmembranares expresso nos somatotrofos da hipófise anterior e no núcleo arqueado do hipotálamo. O GHS-R1a é o mesmo recetor visado pela grelina endógena. Quando a ipamorelin ocupa o recetor, desencadeia a ativação da fosfolipase C mediada por Gq, a libertação de IP3 e um aumento do cálcio intracelular no interior dos somatotrofos. O sinal de cálcio impulsiona a exocitose de grânulos de GH pré-armazenados para a circulação portal hipofisária (Raun et al., 1998; Smith et al., 1999).
Duas características distinguem este mecanismo da administração contínua de GH exógena. Primeiro, a ipamorelin atua sobre a hipófise, e não sobre os tecidos periféricos, pelo que tira partido da própria reserva de GH do animal em vez de a contornar. Segundo, a libertação é pulsátil. A secreção endógena de GH em mamíferos saudáveis ocorre em 5 a 7 descargas discretas por 24 horas, sendo a maior durante o sono de ondas lentas. A ipamorelin acrescenta-se a essa arquitetura em vez de a aplanar, o que é uma das razões pelas quais constitui uma sonda útil para o estudo da fisiologia pulsátil da GH em animais de investigação.
Porque é importante a pulsatilidade
A pulsatilidade não é uma palavra de marketing. O trabalho pré-clínico mostrou que diferentes vias de sinalização a jusante da GH no fígado respondem de forma distinta à exposição pulsátil versus contínua à GH. A ativação de STAT5b, a transcrição do IGF-1 e a expressão génica hepática específica do sexo acompanham todas a forma da curva de GH, e não apenas a área sob a mesma. Por isso, os investigadores que estudam a biologia da GH preferem muitas vezes um secretagogo pulsátil como a ipamorelin à infusão direta de rhGH quando o objetivo é modelar a GH fisiológica em vez de uma exposição suprafisiológica (Jaffe et al., 1998).
Via independente do GHRH
A ipamorelin não atua através do recetor de GHRH. Isto é mecanisticamente importante porque o GHRH e o GHS-R1a convergem para o mesmo conjunto de somatotrofos, mas através de cascatas de sinalização distintas. Em trabalhos pré-clínicos, a coadministração de um análogo de GHRH com um GHRP produz uma resposta de GH superior à soma aritmética de qualquer um dos agentes isoladamente, um fenómeno documentado por Bowers e colaboradores em várias espécies. Esta é a fundamentação farmacológica da combinação de ipamorelin com CJC-1295 discutida mais adiante.
Seletividade de recetor: porque é importante o GHS-R1a
A família do recetor de grelina é mais complexa do que um único alvo. Existem pelo menos três entidades moleculares relevantes para a farmacologia dos GHRP:
- GHS-R1a é o recetor de grelina funcional, acoplado à proteína G, responsável pela libertação de GH, pela sinalização do apetite e por vários efeitos centrais. É este o alvo pretendido da ipamorelin.
- GHS-R1b é uma variante de splicing truncada com cinco domínios transmembranares que não se acopla às proteínas G da forma canónica. O seu papel fisiológico permanece em debate.
- CD36 é um recetor scavenger que se liga à hexarelin e a alguns outros GHRP no tecido cardíaco. A interação com o CD36 tem sido associada a efeitos cardiovasculares da hexarelin independentes da GH em modelos de roedores.
O ponto forte da ipamorelin na literatura de investigação é a sua elevada seletividade para o GHS-R1a. Os estudos de ligação publicados mostram que a ipamorelin não interage de forma significativa com o CD36 nem ativa as vias neuroendócrinas que impulsionam a libertação de cortisol, ACTH ou prolactina (Raun et al., 1998). É esse perfil de seletividade limpo que faz com que a ipamorelin seja frequentemente escolhida em detrimento da hexarelin ou do GHRP-6 quando a questão de investigação incide especificamente sobre a GH e não sobre todo o espetro da biologia do recetor de grelina. Para uma comparação direta com o primo menos seletivo da classe, consulte o nosso guia de investigação sobre a hexarelin.
Perfil farmacológico da ipamorelin vs outros GHRP
A tabela abaixo compara a ipamorelin com os três outros GHRP habitualmente referidos na literatura de investigação. Todos os valores provêm de publicações pré-clínicas.
| Composto | Seletividade para GHS-R1a | Forma do pulso de GH | Cortisol / ACTH | Prolactina | Semivida plasmática |
|---|---|---|---|---|---|
| Ipamorelin | Alta, limpa | Pulsátil, dependente da hipófise | Sem elevação significativa | Sem elevação significativa | Aproximadamente 2 horas |
| GHRP-2 | Alta para GHS-R1a, mas com atividade mais ampla | Pulsátil, pico maior | Elevação ligeira a moderada | Elevação ligeira | Aproximadamente 15 a 20 minutos |
| GHRP-6 | Moderada, liga-se ao CD36 | Pulsátil, pico grande | Elevação mensurável | Elevação mensurável | Aproximadamente 15 a 30 minutos |
| Hexarelin | Forte para GHS-R1a e CD36 | Pulsátil, maior pico | Elevação significativa | Elevação significativa | Aproximadamente 55 minutos |
Os valores de semivida referem-se à permanência plasmática, não à duração do pulso de GH. Na prática, uma única injeção de ipamorelin produz um pico mensurável de GH que atinge o máximo 15 a 30 minutos após a administração e regressa ao valor basal por volta dos 120 minutos. O pulso de GH é mais curto do que a semivida plasmática porque a hipófise liberta precocemente as suas reservas de GH pré-formada e necessita de tempo para ressintetizar os grânulos.
Ipamorelin mais CJC-1295: sinergia entre GHRH e GHRP
A questão de investigação mais debatida sobre a ipamorelin é se deve ser combinada com um análogo de GHRH e, em caso afirmativo, com qual. O argumento farmacológico assenta em populações de recetores distintas que convergem para o mesmo resultado secretor. Um análogo de GHRH como o CJC-1295 (com ou sem DAC) aumenta o AMP cíclico nos somatotrofos, preparando-os para a secreção. Um GHRP como a ipamorelin desencadeia então a exocitose mediada por cálcio dos grânulos preparados. O sinal combinado produz uma libertação de GH superior à de qualquer um dos agentes isoladamente.
São utilizadas duas variantes de CJC-1295 na investigação. O GRF(1-29) modificado, por vezes designado por CJC-1295 sem DAC, tem uma semivida curta de cerca de 30 minutos e é habitualmente coinjetado com a ipamorelin. O CJC-1295 DAC contém um complexo de afinidade a fármacos que prolonga a semivida plasmática para cerca de 6 a 8 dias ao ligar-se reversivelmente à albumina, o que cria um tónus de GHRH sustentado em segundo plano. Os investigadores que estudam pulsos de GH discretos preferem muitas vezes o GRF(1-29) modificado por proporcionar uma resolução temporal mais limpa, ao passo que os que estudam a elevação crónica de GH utilizam o CJC-1295 DAC. Consulte o nosso guia de investigação sobre o CJC-1295 DAC para uma análise farmacológica completa.
Os relatos publicados de libertação de GH aditiva a sinérgica com a exposição combinada a GHRH mais GHRP são anteriores à ipamorelin em concreto e têm origem no trabalho de Bowers com GHRP anteriores nos anos 1990. Estudos posteriores replicaram o padrão com a ipamorelin e o CJC-1295 em modelos de roedores e de primatas. A consequência prática para um laboratório é que a combinação permite a um investigador sondar ambos os braços da regulação da GH numa única experiência.
Resumo dos estudos pré-clínicos
A tabela abaixo resume três estudos sobre a ipamorelin frequentemente citados. Todos são trabalhos pré-clínicos ou em voluntários saudáveis. Nenhum sustenta alegações terapêuticas.
| Estudo | Modelo | Principal conclusão | Identificador |
|---|---|---|---|
| Raun et al., 1998 | Hipófise de rato in vitro e suíno, rato in vivo | Primeira descrição da ipamorelin como secretagogo seletivo de GH. Demonstrou a libertação de GH sem elevação de ACTH, cortisol ou prolactina. | PMID 9849822 |
| Gobburu et al., 1999 | Voluntários humanos saudáveis, estudo farmacocinético | Caracterizou a cinética plasmática da ipamorelin e a relação dose-resposta para a libertação de GH. Reportou uma semivida plasmática de cerca de 2 horas com exposição proporcional à dose. | PMID 10027489 |
| Beck et al., 2014 | Íleo pós-operatório, modelo em rato | Investigou o efeito da ipamorelin na motilidade gastrointestinal num modelo pós-operatório em roedores, explorando a sinalização procinética mediada pelo recetor de grelina. | PMID 24448593 |
Anderson et al. (2001) prolongaram o trabalho inicial aos suínos, mostrando que a administração de doses repetidas de ipamorelin sustentou a secreção de GH e alterações da composição corporal num modelo de crescimento em animais de pecuária (PMID 11322503). Nass et al. (2008) estudaram um mimético de grelina oral em adultos mais velhos, fornecendo contexto de referência para a farmacologia do recetor de grelina em humanos, embora o composto utilizado não fosse a própria ipamorelin (PMID 18981485). Ghigo et al. (1997) é a revisão de referência sobre a classe dos GHRP no seu conjunto (PMID 9186261).
Farmacocinética: absorção, distribuição, semivida
Nos estudos pré-clínicos, a ipamorelin é administrada por via subcutânea ou intramuscular. A biodisponibilidade oral é fraca porque o péptido é degradado pelas proteases gastrointestinais. Após injeção subcutânea em humanos, a concentração plasmática atinge o pico em 15 a 30 minutos. A semivida plasmática é de aproximadamente 2 horas, o que é longo para um GHRP (o GHRP-6 e a hexarelin são mais curtos), mas curto em comparação com os análogos de GHRH que incorporam complexos de afinidade a fármacos.
A resposta de GH não acompanha linearmente a ipamorelin plasmática. Uma vez libertado o pulso de GH, os somatotrofos entram num período refratário durante o qual um estímulo subsequente produz uma resposta de GH menor até que os grânulos de GH pré-formada sejam ressintetizados. Este comportamento refratário é intrínseco ao mecanismo pulsátil de libertação de GH e constitui uma consideração habitual na interpretação da farmacologia do eixo da GH.
Refratariedade dos somatotrofos e farmacologia do pulso
Uma característica farmacológica relevante para a investigação sobre a ipamorelin é a refratariedade dos somatotrofos. Uma vez libertado um pulso de GH, os somatotrofos da hipófise entram num período refratário durante o qual a resposta de GH a um estímulo subsequente é atenuada até que os grânulos de GH pré-formada sejam ressintetizados. Este comportamento refratário é intrínseco ao mecanismo pulsátil de libertação de GH e constitui uma consideração habitual na interpretação da farmacologia do eixo da GH em modelos de investigação. Apenas para fins de investigação. Não se destina ao consumo humano.
Armazenamento e reconstituição para investigação
A ipamorelin é fornecida sob a forma de pó liofilizado em frascos de vidro selados. Manuseado corretamente, o péptido seco é estável durante dois a três anos a temperaturas de refrigeração. Manuseado incorretamente, perde potência em poucas semanas.
- Armazenamento liofilizado. Conserve os frascos selados a 2 a 8 graus Celsius, protegidos da luz e da humidade. O armazenamento em congelador a menos 20 graus é aceitável para reservas de longa duração e prolonga a estabilidade.
- Solvente de reconstituição. A água bacteriostática para injeção é o solvente de reconstituição padrão em contextos de investigação porque o seu teor de álcool benzílico suprime o crescimento microbiano ao longo de protocolos de utilização múltipla.
- Estabilidade após reconstituição. Uma vez reconstituída, conserve a solução a 2 a 8 graus Celsius. A estabilidade em água bacteriostática é normalmente de duas a quatro semanas, com alguns relatos pré-clínicos a estenderem-se até oito semanas sob rigoroso controlo da cadeia de frio.
- Técnica de manuseamento. Injete o solvente lentamente contra a parede de vidro, em vez de diretamente sobre o bolo de péptido. Rode suavemente o frasco; não o agite. Evite ciclos de temperatura repetidos.
Para uma explicação detalhada, consulte o nosso guia de técnica de reconstituição e o guia de armazenamento de péptidos.
Contexto de investigação da ipamorelin em estudos endócrinos
A jusante da libertação pulsátil de GH, o IGF-1 aumenta e o eixo integrado GH-IGF-1 é ativado em modelos animais. É esta sinalização a jusante a razão pela qual a ipamorelin surge na literatura pré-clínica de endocrinologia sobre o recetor GHS-R1a, o íleo pós-operatório e a fisiologia do eixo da GH. Nada disto sustenta uma alegação terapêutica ou de composição corporal para humanos; a CertaPeptides fornece a ipamorelin apenas como reagente de investigação.
Perguntas frequentes
Qual é a semivida da ipamorelin?
Os trabalhos farmacocinéticos publicados reportam uma semivida plasmática de aproximadamente 2 horas após administração subcutânea. O pulso agudo de GH é mais curto do que a semivida plasmática porque os somatotrofos entram num estado refratário após libertarem os seus grânulos de GH pré-armazenados.
Será a ipamorelin o GHRP mais seguro?
Nas publicações pré-clínicas e em voluntários saudáveis, a ipamorelin apresenta o perfil de ações fora do alvo mais limpo dos GHRP comuns, sem elevação significativa de cortisol, ACTH ou prolactina. É descrita na literatura como um secretagogo seletivo de GH. A CertaPeptides não faz alegações de segurança para utilização humana. Todos os produtos são fornecidos apenas para fins de investigação laboratorial.
Quanto tempo demora a ipamorelin a atuar em modelos de investigação?
Em estudos animais e humanos iniciais, a GH plasmática aumenta em 15 a 30 minutos após uma dose subcutânea e regressa ao valor basal por volta dos 120 minutos. As alterações a jusante do IGF-1 desenvolvem-se ao longo de dias a semanas de administração repetida.
A ipamorelin provoca fome como a grelina?
A ipamorelin liga-se ao mesmo recetor que a grelina (GHS-R1a), mas não produz de forma consistente o forte sinal de apetite observado com a grelina nativa ou com o GHRP-6. A base molecular precisa desta seletividade, incluindo um possível agonismo enviesado no GHS-R1a, permanece uma área de investigação ativa.
É possível combinar a ipamorelin com o CJC-1295?
Sim. Os dois péptidos atuam sobre recetores distintos (recetor de GHRH no caso do CJC-1295, GHS-R1a no caso da ipamorelin) e a sua coadministração produz uma libertação de GH aditiva a sinérgica em trabalhos pré-clínicos. Esta combinação é a associação de péptidos da GH mais comum na literatura de investigação. Consulte o nosso guia de investigação sobre o CJC-1295 DAC para o lado GHRH da combinação.
A ipamorelin funciona sem o CJC-1295?
Sim. A ipamorelin produz um pulso mensurável de GH por si só através da ativação do GHS-R1a. Combiná-la com um análogo de GHRH amplifica a resposta, mas não é necessário para observar a libertação de GH num modelo de investigação.
Em que difere a ipamorelin do GHRP-6?
Ambos atuam sobre o GHS-R1a, mas o GHRP-6 também ativa vias neuroendócrinas que elevam o cortisol e a prolactina, e produz um sinal de apetite pronunciado. A ipamorelin não apresenta esses efeitos fora do alvo nos trabalhos publicados. O GHRP-6 tem uma semivida plasmática mais curta (cerca de 15 a 30 minutos) em comparação com a ipamorelin (cerca de 2 horas).
A ipamorelin é um SARM?
Não. Os moduladores seletivos do recetor de androgénios (SARM) atuam sobre o recetor de androgénios. A ipamorelin não tem atividade sobre o recetor de androgénios. É um agonista do recetor de grelina na classe dos péptidos libertadores de hormona do crescimento.
O momento do pulso de GH varia ao longo do dia?
A secreção endógena de GH atinge o pico durante o sono de ondas lentas, pelo que o pulso de GH noturno é o maior do dia. A resposta de GH à própria ipamorelin, em modelos pré-clínicos, é observada independentemente da hora do dia. A fisiologia diurna da GH é uma consideração de investigação no desenho do estudo, e não uma propriedade do composto.
Como se compara a ipamorelin com a sermorelin ou a tesamorelin?
A sermorelin e a tesamorelin são análogos de GHRH que atuam sobre o recetor de GHRH, e não sobre o GHS-R1a. A ipamorelin é um GHRP. Podem ser combinados na investigação porque atuam sobre recetores diferentes. Consulte o nosso guia de investigação sobre a sermorelin e o guia de investigação sobre a tesamorelin para o lado GHRH da comparação.
Conformidade e aviso de utilização para investigação
Toda a informação deste artigo descreve investigação pré-clínica e de fase inicial sobre a ipamorelin. Nada aqui constitui aconselhamento médico, uma alegação terapêutica ou uma recomendação de utilização humana. A CertaPeptides fornece a ipamorelin e todos os outros péptidos de investigação como reagentes de laboratório liofilizados, rotulados apenas para utilização em investigação, ao abrigo dos quadros regulamentares romeno e da UE. Os investigadores são responsáveis pela conformidade com a respetiva comissão de ética institucional, com as regras locais de manuseamento de produtos químicos e com qualquer legislação nacional aplicável em matéria de medicamentos. Apenas para fins de investigação. Não se destina ao consumo humano.
Referências
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- Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L. (1999). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharmaceutical Research, 16(9), 1412-1416. PMID: 10496658.
- Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD, Ipamorelin 201 and 202 Study Groups. (2014). Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527-1534. PMID: 25331030.
- Anderson LL, Jeftinija S, Scanes CG. (2001). Ipamorelin effects on growth hormone secretion and body composition in swine. Endocrine, 14(1), 73-82. PMID: 11322503.
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- Jaffe CA, Ocampo-Lim B, Guo W, Krueger K, Sugahara I, DeMott-Friberg R, Bermann M, Barkan AL. (1998). Regulatory mechanisms of growth hormone secretion are sexually dimorphic. Journal of Clinical Investigation, 102(1), 153-164. PMID: 9649568.
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