Apenas para fins de investigação — Este artigo discute sermorelin (GHRH(1-29)-NH2) como um composto de investigação laboratorial. O conteúdo destina-se estritamente a investigadores, cientistas e educadores. Não destinado a consumo humano. Não se destina a diagnosticar, tratar, curar ou prevenir qualquer doença. Todas as referências a utilização clínica ou terapêutica histórica são fornecidas apenas como contexto científico e não constituem aconselhamento médico.
Introdução
Sermorelin é um análogo truncado e amidado da hormona humana libertadora da hormona do crescimento (GHRH), correspondente aos primeiros 29 aminoácidos do peptídeo nativo de 44 resíduos. Na literatura publicada, é comummente escrito como GHRH(1-29)-NH2 ou GRF(1-29). Apesar de ter menos de dois terços do comprimento do peptídeo parental completo, o análogo retém essencialmente toda a atividade biológica da GHRH no receptor hipofisário da GHRH. Esta observação, estabelecida pela primeira vez na década de 1980, tornou o composto uma ferramenta importante para investigar a mecânica do eixo hipotálamo–hipófise–somatotrófico e, posteriormente, um agente terapêutico que foi aprovado pela US FDA para a avaliação e estimulação da secreção da hormona do crescimento.
Para investigadores, sermorelin ocupa um nicho valioso. Proporciona um estímulo bem caracterizado e seletivo para o receptor aos somatotrofos da hipófise anterior, tornando-o uma ferramenta experimental padrão para investigar a libertação endógena da hormona do crescimento, para comparar a capacidade de resposta hipofisária entre estirpes animais ou condições patológicas, e para dissecar a fisiologia da secreção pulsátil de GH. Ao contrário da hormona do crescimento humana recombinante exógena (rhGH), o análogo da GHRH atua através da própria hipófise do animal — preservando a regulação por feedback pela somatostatina e pela GH endógena, e produzindo uma resposta de GH que é simultaneamente pulsátil e autolimitada.
Esta monografia de investigação consolida a literatura revista por pares sobre a estrutura do peptídeo, o seu mecanismo, a farmacologia pré-clínica e clínica, a família mais ampla de análogos da GHRH a que pertence e considerações práticas para o manuseamento laboratorial. Cada alegação mecanística está ligada a uma fonte citada. Nada aqui constitui aconselhamento médico.
Estrutura molecular e bioquímica
A GHRH humana é um peptídeo de 44 aminoácidos, naturalmente amidado no seu C-terminal, que é secretado pelo núcleo arqueado e por outros núcleos hipotalâmicos para a vasculatura portal hipotálamo-hipofisária, onde alcança a hipófise anterior para estimular a libertação da hormona do crescimento. O isolamento original da GHRH por Guillemin e Rivier — a partir de tumores pancreáticos de dois doentes com acromegalia ectópica — estabeleceu a sequência e preparou o terreno para a subsequente química medicinal. A revisão de 1986 de Grossman, Savage e Besser em Clinics in Endocrinology and Metabolism resumiu este trabalho fundamental e a caracterização inicial de vários análogos da GHRH, incluindo GHRH(1-29), que identificaram como um fragmento ativo curto capaz de estimular a libertação de GH em humanos quando administrado por via intravenosa (DOI).
A sequência é: Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2. A amidação C-terminal é funcionalmente importante: imita a amidação natural da GHRH e preserva a afinidade de ligação ao receptor. A truncagem no resíduo 29 preserva os segmentos de “mensagem” e “endereço” do peptídeo GHRH completo — a região N-terminal é crítica para a ativação do receptor, enquanto os resíduos 1–29 retêm conteúdo conformacional suficiente para uma interação produtiva com o receptor.
O peso molecular do composto é aproximadamente 3,358 Da. O peptídeo é relativamente hidrofílico e é altamente solúvel em água. A sua estrutura tridimensional em solução inclui um segmento alfa-helicoidal que é importante para a ligação ao receptor; a propensão helicoidal dos resíduos nesta região tem sido alvo de campanhas de química medicinal destinadas a produzir análogos mais estáveis ou de maior afinidade.
Como a maioria dos peptídeos não modificados, GHRH(1-29) tem uma semivida circulante curta in vivo. Esposito e colegas, escrevendo em Advanced Drug Delivery Reviews, relataram que as principais desvantagens farmacêuticas da GHRH(1-29) — que identificaram explicitamente como sermorelin — estão relacionadas com a sua curta semivida plasmática de cerca de 10–20 minutos em humanos, causada principalmente por ultrafiltração renal e degradação enzimática no N-terminal pela dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) (DOI). Esta curta semivida impulsionou o desenvolvimento de análogos da GHRH extensamente modificados com durações de ação mais longas, discutidos numa secção posterior.
Mecanismo de ação em modelos de investigação
O receptor da GHRH e a ativação dos somatotrofos
O principal alvo molecular do composto é o receptor da GHRH, um receptor acoplado à proteína G de classe B (família da secretina) expresso em somatotrofos da hipófise anterior. A ligação do análogo (ou da GHRH nativa) a este receptor ativa Gαs, eleva o cAMP intracelular, ativa a proteína cinase A (PKA) e, em última instância, desencadeia a exocitose dependente de cálcio da hormona do crescimento armazenada em grânulos secretórios. Em escalas temporais mais longas, a ativação do receptor da GHRH também impulsiona a transcrição do gene da GH através da fosforilação mediada por PKA do fator de transcrição CREB, ajudando a repor as reservas intracelulares de GH.
Como o peptídeo atua a montante do somatotrofo, os seus efeitos a jusante são mediados pela própria hormona do crescimento endógena do animal, com todos os mecanismos de feedback associados. A GH circulante envolve então o receptor hepático da GH para impulsionar a produção de IGF-1, que medeia a maioria dos efeitos anabolícos e promotores do crescimento atribuídos ao eixo da GH. A revisão de 2020 de Barabutis descreveu a GHRH como um neuropéptido hipotalâmico que regula a secreção de GH pela hipófise anterior, e observou que a família mais ampla da GHRH também tem atividades não hipofisárias — incluindo efeitos nas vias de P53 e da resposta a proteínas mal dobradas — que são cada vez mais reconhecidas em contextos de investigação fora da endocrinologia (DOI).
Secreção pulsátil vs tónica
Uma característica fundamental da fisiologia da GHRH — e uma que torna o análogo distinto da rhGH exógena — é a sua preservação da secreção pulsátil de GH. Grossman e colegas enfatizaram que a libertação pulsátil de GH no rato é principalmente uma consequência da libertação pulsátil de GHRH, modulada pela ação oposta da somatostatina hipotalâmica (DOI). Uma dose em bolus do composto num animal de investigação produz uma subida aguda da GH circulante seguida de um período refratário, durante o qual os somatotrofos recuperam e o tónus da somatostatina restabelece a linha de base. A perfusão contínua, pelo contrário, pode levar à dessensibilização da resposta de GH — uma consideração experimental importante.
Este padrão pulsátil é fisiologicamente mais semelhante à secreção normal de GH do que os níveis elevados sustentados alcançados pela rhGH exógena, e é uma das principais razões pelas quais este análogo tem sido estudado em endocrinologia pediátrica pré-clínica e em modelos relacionados com a idade.
Regulação por feedback via IGF-1 e GH
A ação do composto está sujeita a múltiplos níveis de feedback. Níveis crescentes de GH fazem feedback negativo no hipotálamo para reduzir a libertação de GHRH e aumentar a somatostatina; níveis crescentes de IGF-1 exercem de forma semelhante feedback negativo de longa alça. Estes mecanismos de feedback ajudam a proteger o animal contra uma elevação descontrolada de GH e são uma razão fundamental pela qual o peptídeo tem um perfil de segurança fundamentalmente diferente da administração crónica de rhGH exógena em dose elevada em modelos de investigação. Esta diferença é importante para o desenho experimental: as leituras biológicas da administração de GHRH(1-29) diferirão das da rhGH mesmo quando o pico agudo de GH for comparável.
Efeitos para além da hipófise
A revisão de Barabutis destacou que antagonistas da GHRH têm sido investigados quanto à atividade antitumoral em modelos pré-clínicos de várias malignidades, e que a própria GHRH apoia a integridade da barreira endotelial pulmonar através da modulação de P53 e da supressão de vias inflamatórias. Estes achados sugerem que a biologia do receptor da GHRH se estende para além da hipófise anterior, com implicações para modelos de investigação de lesão pulmonar aguda e inflamação (DOI). O composto, como agonista do receptor da GHRH, é uma ferramenta potencial para investigar estes efeitos não hipofisários da GHRH em experiências cuidadosamente controladas.
Principais áreas de investigação
Investigação sobre baixa estatura pediátrica e deficiência de GH
O interesse original de investigação clínica e pré-clínica no peptídeo centrou-se em crianças com deficiência de hormona do crescimento. Grossman, Savage e Besser resumiram dados iniciais que mostravam que muitas crianças com “deficiência de GH” idiopática, induzida por radiação ou relacionada com tumor respondiam à administração intravenosa de GHRH com uma subida aguda da GH sérica, sugerindo que pelo menos um subconjunto dessas crianças tinha somatotrofos hipofisários intactos e que o defeito estava ao nível hipotalâmico. Estudos iniciais também indicaram que a administração subcutânea prolongada de GHRH podia aumentar a velocidade de crescimento em algumas destas crianças, embora a resposta fosse heterogénea (DOI).
Este corpo de trabalho estabeleceu a GHRH — e este análogo como a sua principal forma clínica — tanto como ferramenta diagnóstica (para distinguir a deficiência de GH hipotalâmica da hipofisária) como candidato terapêutico (como secretagogo de GH para baixa estatura de origem hipotalâmica). Foi subsequentemente aprovado pela FDA para estas indicações, embora o produto aprovado tenha acabado por ser retirado do mercado dos EUA por razões comerciais, não devido a preocupações de eficácia ou segurança.
Investigação sobre envelhecimento e somatopausa
O declínio relacionado com a idade na secreção de GH — por vezes referido como “somatopausa” — tem sido uma área de longa data da investigação em endocrinologia. O análogo tem sido utilizado em estudos pré-clínicos e translacionais destinados a caracterizar como o eixo hipotálamo–hipófise–somatotrófico envelhece, e quão responsiva a hipófise envelhecida permanece à estimulação por GHRH. Estes estudos mostram geralmente que a hipófise retém a capacidade de libertar GH em resposta a GHRH exógena mesmo em animais mais velhos, embora a magnitude da resposta seja tipicamente reduzida. Isto é informativo para investigadores que estudam os mecanismos da somatopausa: sugere que pelo menos parte do declínio relacionado com a idade está ao nível hipotalâmico, e não numa falha intrínseca da hipófise em secretar GH.
Família de análogos da GHRH: tesamorelin, CJC-1295 e além
O composto é o análogo curto prototípico da GHRH, mas os esforços de química medicinal produziram uma família de análogos de ação mais longa ou estruturalmente modificados com propriedades farmacocinéticas melhoradas. Memdouh e colegas, num artigo de 2021 em Drug Testing and Analysis focado na deteção antidopagem, descreveram o metabolismo in vitro e a deteção baseada em espectrometria de massa de quatro dos maiores análogos da GHRH — GHRH(1-29), tesamorelin, CJC-1295 e CJC-1295 com drug affinity complex (DAC) — em amostras de urina fortificadas. Os autores identificaram 19 principais metabolitos in vitro entre estes peptídeos e desenvolveram métodos LC-MS/MS para a sua deteção em limites de deteção conformes com a WADA (DOI).
Este trabalho é útil para investigadores de duas formas. Primeiro, fornece orientação analítica prática para laboratórios que necessitam de confirmar a identidade do peptídeo ou quantificá-lo em matrizes biológicas — os perfis de metabolitos são informativos para o desenvolvimento de métodos. Segundo, fornece o contexto regulamentar mais amplo: os análogos sintéticos da GHRH, incluindo este composto, estão na lista proibida da World Anti-Doping Agency (WADA) para utilização atlética em competição e fora de competição, e a investigação que os envolve deve ser sempre conduzida dentro de um enquadramento ético e regulamentar apropriado.
PEGilação e formulações de libertação sustentada
Como a curta semivida do peptídeo limita a sua duração de ação, tem havido interesse sustentado em variantes quimicamente modificadas. Esposito e colegas relataram a PEGilação de GHRH(1-29): geraram conjugados com polímeros PEG ligados a resíduos específicos de lisina e testaram a bioatividade in vitro e in vivo. Isómeros mono-PEGilados com PEG5000 ligado a Lys12 ou Lys21 retiveram atividade in vitro comparável à do parental não modificado e exibiram uma resposta farmacodinâmica de GH superior à do peptídeo parental em modelos suínos (DOI). Este trabalho é representativo da estratégia mais ampla de utilizar modificação química para prolongar a semivida de pequenos peptídeos sem sacrificar a bioatividade.
Tesamorelin, um análogo estreitamente relacionado com uma modificação N-terminal trans-3-hexenoic acid que protege contra a clivagem por DPP-IV, é outro exemplo da mesma estratégia de extensão da semivida e é separadamente aprovado pela FDA para lipodistrofia associada ao HIV. A série CJC-1295 utiliza uma abordagem diferente — fusão a uma fração de ligação à albumina para prolongar a residência plasmática — refletindo a diversidade de estratégias químicas exploradas.
Investigação sobre GHRH não hipofisária
A revisão de Barabutis descreveu aplicações de antagonistas da GHRH (em vez de agonistas) em modelos de lesão pulmonar aguda e inflamação, nos quais o antagonismo da GHRH apoia a integridade da barreira endotelial via P53 e a resposta a proteínas mal dobradas (DOI). Esta linha de trabalho é mecanisticamente distinta do papel de sermorelin como agonista da GHRH, mas faz parte do panorama mais amplo da biologia do receptor da GHRH de que os investigadores devem estar cientes.
Estabilidade, armazenamento e manuseamento no laboratório
O peptídeo de grau de investigação é fornecido como um pó branco liofilizado. No seu estado liofilizado, o peptídeo é geralmente estável a -20 °C ou -80 °C, protegido da luz e da humidade. A exposição breve a temperaturas ambiente durante o transporte é tipicamente tolerada, mas o armazenamento prolongado à temperatura ambiente não é recomendado.
A reconstituição é normalmente realizada em água bacteriostática estéril ou água estéril para injeção. Dissolve-se prontamente em solução aquosa a pH quase neutro. Após a reconstituição, o peptídeo é visivelmente menos estável do que no estado liofilizado — a sua curta semivida farmacocinética (10–20 minutos in vivo) é acompanhada por suscetibilidade à degradação enzimática e química in vitro. O material reconstituído deve ser armazenado a 2–8 °C para utilização de curto prazo (dias a, no máximo, algumas semanas) ou aliquotado e congelado a -20 °C. Os ciclos de congelação-descongelação devem ser minimizados.
Para experiências em roedores, a natureza pulsátil da resposta de GH ao composto exige atenção cuidadosa ao timing. Uma dose única em bolus produz um pico de GH de curta duração, seguido de um período refratário durante o qual a repetição da dosagem produz uma resposta atenuada. Para estudos crónicos, os protocolos espaçam tipicamente as doses para permitir a recuperação da capacidade de resposta dos somatotrofos, e são necessários calendários cuidadosos de colheita de sangue para captar o pico de GH de curta duração.
A confirmação analítica da identidade e pureza do peptídeo por HPLC e espectrometria de massa é prática padrão, e para ensaios sensíveis vale a pena verificar a amidação C-terminal, porque esta modificação é funcionalmente importante.
Esta orientação de manuseamento destina-se apenas a investigação laboratorial. O composto não deve ser administrado a humanos fora de contextos clínicos ou de investigação adequadamente regulamentados, e este artigo não faz alegações relativas a tal utilização.
Considerações e limitações de investigação
Primeiro, a atividade do composto depende inteiramente de somatotrofos hipofisários intactos. Em modelos de investigação com lesão hipofisária, hipofisectomia ou disfunção somatotrófica grave, o peptídeo produzirá pouca ou nenhuma resposta de GH. As experiências devem incluir controlos positivos apropriados.
Segundo, a curta semivida circulante — que Esposito e colegas estimaram em 10–20 minutos em humanos (DOI) — significa que a maioria das experiências pré-clínicas capta apenas a resposta aguda de GH e não uma elevação sustentada de GH. Análogos de ação prolongada (tesamorelin, CJC-1295-DAC) podem ser mais apropriados para experiências que requerem ativação prolongada do receptor da GHRH.
Terceiro, os efeitos do análogo estão sujeitos a feedback negativo tanto da GH como do IGF-1, pelo que as leituras biológicas (altura do pico de GH, resposta de IGF-1, alterações da composição corporal) diferirão substancialmente das observadas com a administração de rhGH exógena. Comparações diretas entre o peptídeo e a rhGH devem ter em conta esta diferença mecanística.
Quarto, os análogos da GHRH estão na lista proibida da WADA, e a investigação que os envolve deve ser conduzida dentro de um enquadramento regulamentar e ético apropriado. Memdouh e colegas desenvolveram métodos LC-MS/MS capazes de detetar estes peptídeos em ou abaixo de 1 ng/mL na urina especificamente para aplicações antidopagem (DOI). Investigadores que trabalhem com o composto devem compreender que se trata de uma substância controlada em contextos desportivos.
Quinto, embora o peptídeo tenha uma longa história tanto na investigação pré-clínica como na endocrinologia clínica, grande parte da investigação translacional moderna deslocou-se para análogos de ação mais prolongada como tesamorelin. A literatura sobre este análogo em si é algo madura e mais antiga; o trabalho de ponta sobre a biologia do receptor da GHRH utiliza cada vez mais análogos modificados ou ligandos de moléculas pequenas.
Perguntas frequentes de investigação
Q: Sermorelin é o mesmo que GHRH de comprimento completo?
A: Este composto é GHRH(1-29)-NH2, os primeiros 29 aminoácidos da GHRH nativa de 44 resíduos, com amidação C-terminal. Retém essencialmente toda a atividade biológica da GHRH no receptor da GHRH apesar de ser mais curto. Grossman e colegas caracterizaram este fragmento ativo curto na década de 1980 (DOI).
Q: Como difere sermorelin da hormona do crescimento humana recombinante exógena (rhGH)?
A: O análogo atua a montante, estimulando a hipófise a libertar GH endógena. A rhGH é a própria hormona a jusante e contorna a hipófise. O composto preserva a libertação pulsátil de GH e está sujeito à regulação por feedback pela somatostatina, GH e IGF-1; a administração de rhGH produz níveis elevados sustentados de GH que não são autolimitados da mesma forma.
Q: Porque é que a semivida de sermorelin é tão curta?
A: O peptídeo tem uma semivida plasmática de aproximadamente 10–20 minutos em humanos, atribuível principalmente à rápida degradação enzimática no N-terminal pela DPP-IV e à depuração renal, conforme resumido por Esposito e colegas (DOI). Análogos de ação mais prolongada como tesamorelin e CJC-1295 incorporam modificações estruturais especificamente para proteger contra DPP-IV e prolongar a residência plasmática.
Q: Como se distingue sermorelin de tesamorelin e CJC-1295 em contextos de investigação?
A: O composto é o GHRH(1-29)-NH2 não modificado. Tesamorelin tem uma modificação N-terminal trans-3-hexenoic acid; CJC-1295 tem substituições adicionais de aminoácidos e, na forma DAC, uma fração de ligação à albumina para residência plasmática prolongada. Todos os três atuam no mesmo receptor da GHRH, mas os seus perfis farmacocinéticos diferem substancialmente. Memdouh e colegas caracterizaram o metabolismo e a deteção dos quatro em paralelo (DOI).
Q: Como deve sermorelin ser armazenado para investigação laboratorial?
A: O peptídeo liofilizado deve ser armazenado a -20 °C ou -80 °C, protegido da luz e da humidade. Após reconstituição em água estéril, utilizar no prazo de algumas semanas a 2–8 °C ou aliquotar e congelar a -20 °C. Evitar ciclos repetidos de congelação-descongelação. Confirmar identidade, pureza e amidação C-terminal por espectrometria de massa para experiências quantitativas.
Referências
- Grossman A, Savage MO, Besser GM. Growth hormone releasing hormone. Clin Endocrinol Metab. 1986;15(3):607-27. PMID: 2429796. DOI
- Esposito P, Barbero L, Caccia P, et al. PEGylation of growth hormone-releasing hormone (GRF) analogues. Adv Drug Deliv Rev. 2003;55(10):1279-91. PMID: 14499707. DOI
- Memdouh S, Gavrilović I, Ng K, Cowan D, Abbate V. Advances in the detection of growth hormone releasing hormone synthetic analogs. Drug Test Anal. 2021;13(11-12):1871-1887. PMID: 34665524. DOI
- Barabutis N. A glimpse at growth hormone-releasing hormone cosmos. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2020;47(9):1632-1634. PMID: 32289177. DOI
(Citações obtidas da PubMed — https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Declaração de exoneração de responsabilidade: Todos os produtos vendidos pela CertaPeptides destinam-se exclusivamente a investigação laboratorial. Não destinados a utilização humana ou veterinária. Não destinados a consumo. Nada neste artigo constitui aconselhamento médico, e nenhuma declaração deve ser interpretada como alegação de diagnosticar, tratar, curar ou prevenir qualquer doença. A utilização clínica histórica deste composto e de análogos relacionados da GHRH é aqui discutida apenas como referência de contexto de investigação e não constitui uma recomendação ou endosso de qualquer aplicação terapêutica específica. Os investigadores que utilizem o peptídeo nas suas experiências são responsáveis por assegurar a conformidade com todas as leis aplicáveis, requisitos de revisão institucional e normas de segurança laboratorial.
Perguntas e respostas para investigadores
Esta pergunta vem de investigadores que examinam sermorelin no contexto da investigação sobre arquitetura do sono. A resposta reflete a literatura publicada de neuroendocrinologia e destina-se a contextos de investigação, sem orientação de dosagem. A CertaPeptides compilou este apêndice a partir das perguntas que a nossa equipa de apoio recebe com mais frequência.
Q: Existe uma base mecanística para os efeitos relatados de sermorelin no sono de ondas lentas?
A: A ligação entre sermorelin e o sono de ondas lentas assenta numa literatura estabelecida de neuroendocrinologia que antecede em várias décadas a atual comunidade de peptídeos de investigação.
Sermorelin é GHRH(1-29), os primeiros 29 aminoácidos da hormona endógena libertadora da hormona do crescimento — o fragmento mínimo suficiente para atividade biológica no receptor hipofisário da GHRH. A ligação ao sono deriva de trabalho que caracterizou o acoplamento estreito entre pulsos endógenos de GH e sono de ondas lentas (SWS, estágio N3) em humanos, particularmente o primeiro grande episódio de SWS na parte inicial da noite. Investigação do grupo de Van Cauter na University of Chicago e de outros nas décadas de 1990 e 2000 estabeleceu que SWS e libertação de GH estão ligados bidirecionalmente, e que a administração de GHRH em estudos de laboratório do sono aumentou a duração do SWS, com um efeito mais pronunciado em sujeitos mais velhos nos quais o SWS diminui naturalmente.
As implicações práticas num enquadramento de protocolo de investigação são as seguintes. A hipótese de que sermorelin produz SWS adicional através de um pulso noturno de GH aumentado é consistente com os dados humanos publicados de laboratório do sono e é mais fundamentada mecanisticamente do que a maioria das alegações sobre peptídeos e sono. O sinal é tipicamente mais limpo em sujeitos mais velhos e naqueles com pulsos de GH mensuravelmente atenuados; em sujeitos jovens saudáveis com arquitetura do sono intacta, o efeito marginal é menor. Sermorelin tem uma curta semivida circulante, aproximadamente 10-15 minutos, pelo que o alinhamento temporal com o início do sono é relevante para o desenho do protocolo.
Incertezas que merecem ser explicitamente sinalizadas incluem se as alterações no SWS objetivo se traduzem de forma consistente em melhorias subjetivas da qualidade do sono, como sermorelin interage com patologia do sono existente, como apneia obstrutiva do sono — onde efeitos dos tecidos moles mediados por GH poderiam teoricamente agravar a dinâmica das vias aéreas — e como qualquer efeito no sono se compara com intervenções bem estabelecidas de higiene do sono. A justificação mecanística para uma ligação entre sermorelin e sono é real; a magnitude do benefício subjetivo a jusante é variável e depende fortemente da linha de base do sujeito de investigação.
Verifique antes de investigar
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