Dermorphin

D-Alanin an Position 2 von Dermorphin erfüllt zwei Funktionen. Erstens trägt es zur Bindungsgeometrie am mu-Opioidrezeptor bei -- die D-Konfiguration ermöglicht es dem Peptidrückgrat, eine Konformation einzunehmen, die mit hoher Affinität in die Rezeptorbindungsstelle passt. Dies trägt zur außergewöhnlichen Potenz von Dermorphin bei. Zweitens sind D-Aminosäuren gegen die meisten Säugetier-Peptidasen resistent, die stereospezifisch für L-Aminosäuren sind. Diese Resistenz verlangsamt den Abbau und verlängert die Aktivität von Dermorphin im Vergleich zu Endorphinen mit derselben Rezeptoraffinität. Zusammen erklären diese Eigenschaften, warum ein Froschhaut-Peptid eine Opioid-Potenz erreicht, die Größenordnungen über der von Morphin liegt.

Dermorphin dient als hochaffine mu-Opioidrezeptor-Werkzeugverbindung, nützlich für Rezeptorbindungsassays, die pharmakologische Charakterisierung von mu-Rezeptor-Subtypen (mu1 vs. mu2), Autoradiographie-Studien zur Verteilung von Opioidrezeptoren und als Positivkontrolle in Opioidrezeptor-Assays. Seine außergewöhnliche Potenz macht es bei sehr niedrigen Konzentrationen nützlich. Dermorphin-Analoga wurden ebenfalls als Vorlagen für das Design neuartiger Analgetika entwickelt, und die Untersuchung des Pharmakophors von Dermorphin hat zum Verständnis beigetragen, welche strukturellen Merkmale die mu-Rezeptor-Selektivität und -Potenz bestimmen.

Dermorphin wurde 1981 von der Gruppe um Vittorio Erspamer in Rom entdeckt, die jahrzehntelang systematisch die pharmakologischen Eigenschaften von Hautsekreten südamerikanischer phyllomedusiner Frösche untersucht hatte. Erspamers Labor ist für die Identifizierung mehrerer bioaktiver Peptide aus Amphibienhaut verantwortlich (darunter Bombesin, Caerulein und Physalaemin). Die Hautsekrete von Phyllomedusa sauvagii zeigten in Bioassays opioidähnliche Aktivität, und das aktive Peptid wurde isoliert und als neuartiges Heptapeptid mit der bemerkenswerten D-Aminosäure an Position 2 charakterisiert. Die Entdeckung veranlasste Untersuchungen dazu, wie Organismen D-Aminosäuren in Peptide einbauen -- eine Frage, die später die verantwortlichen Epimerisierungsenzyme offenbarte.