DSIP (Delta Sleep-Inducing Peptide): uma revisão técnica da investigação neuroendócrina

⚠️ Apenas para fins de investigação — Este artigo discute DSIP (Delta Sleep-Inducing Peptide) como composto de investigação laboratorial. O conteúdo destina-se apenas a revisão científica e educativa. O péptido não se destina ao consumo humano e não se destina a diagnosticar, tratar, curar ou prevenir qualquer doença. Todos os estudos referenciados descrevem investigações pré-clínicas em cultura celular ou modelos animais.

Introdução

Delta Sleep-Inducing Peptide (DSIP) é um neuropéptido de nove resíduos originalmente isolado pelo grupo Schoenenberger-Monnier em Basileia em 1977 a partir do sangue venoso cerebral de coelhos submetidos a estimulação elétrica de regiões talâmicas associadas ao sono de ondas lentas. Foi inicialmente proposto como um fator candidato promotor do sono, mas décadas de investigação subsequente traçaram um quadro mais complicado. O DSIP não se enquadra claramente em qualquer família conhecida de neuropéptidos, o seu gene e precursor putativos permanecem incompletamente caracterizados, e a sua ligação direta à regulação fisiológica do sono tem sido questionada. Segundo a PubMed, uma revisão amplamente citada caracteriza o DSIP como um “enigma ainda por resolver” e propõe que muitos efeitos biológicos relacionados com o DSIP podem, na realidade, ser atribuíveis a péptidos semelhantes ao DSIP, e não ao próprio DSIP (Kovalzon and Strekalova 2006, DOI).

Apesar destas questões não resolvidas, o DSIP continua a ser uma ferramenta de investigação interessante e amplamente estudada devido aos seus efeitos relatados sobre eixos neuroendócrinos, fisiologia do stress, analgesia e modulação imunitária em sistemas de roedores e in vitro. Este artigo revê a sequência e a bioquímica do DSIP, os principais achados neuroendócrinos e relacionados com o stress em modelos pré-clínicos, e as principais ressalvas que os investigadores devem ter em conta.

Estrutura molecular e bioquímica

O DSIP tem a sequência nonapeptídica Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu (WAGGDASGE). É um péptido pequeno e hidrofílico, sem cisteínas livres e sem estrutura secundária característica em tampão aquoso. Várias características bioquímicas notáveis moldam a forma como o DSIP é estudado:

Singularidade da sequência. A sequência do DSIP não partilha homologia com qualquer outra família de neuropéptidos bem caracterizada, e o gene que codifica um precursor do DSIP nunca foi isolado de forma inequívoca em vertebrados. Isto complicou a clonagem molecular e o perfilamento neuroendócrino clássico (Kovalzon and Strekalova 2006, DOI).
Estabilidade. O DSIP é relativamente estável em solução aquosa diluída a pH neutro, mas é suscetível à proteólise no sangue e no tecido cerebral; a sua semivida in vivo em roedores é curta.
Distribuição imunorreativa. Utilizando antissoros contra DSIP, investigadores mapearam imunorreatividade semelhante ao DSIP no hipotálamo, hipófise e outras regiões cerebrais em várias espécies de vertebrados. Na hipófise humana, material imunorreativo ao DSIP co-localiza com corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP, ACTH(18-39)) em cerca de 75% das células CLIP-positivas, com fibras imunorreativas ao DSIP concentradas na haste hipofisária (Vallet et al. 1988, DOI).
Enigmas biossintéticos. A marcação biossintética em culturas primárias de células da hipófise anterior de ratinho produziu múltiplos precursores imunoprecipitáveis por DSIP de 50–60 kDa que foram processados em intermediários menores e num péptido semelhante ao DSIP glicosilado <3 kDa, distinto do DSIP sintético de coelho (Bjartell et al. 1990, DOI). Estes achados sugerem que o material endógeno semelhante ao DSIP pode ser bioquimicamente heterogéneo.
Conservação filogenética. Células imunorreativas semelhantes ao DSIP foram identificadas no cérebro e na hipófise de peixes cartilagíneos como Scyliorhinus canicula, apoiando a visão de que o DSIP ou péptidos relacionados com o DSIP são neuromoduladores evolutivamente antigos (Vallarino et al. 1992, DOI).

Mecanismo de ação em modelos de investigação

Nenhum recetor bem caracterizado

Uma questão importante em aberto na investigação sobre DSIP é a identidade do seu recetor. Ao contrário da maioria dos neuropéptidos extensivamente estudados, o DSIP não foi atribuído a um recetor específico acoplado à proteína G nem a um local de ligação de ligando caracterizado na literatura publicada. Como resultado, a maior parte da investigação sobre DSIP depende de leituras funcionais e bioquímicas, em vez de agonistas ou antagonistas seletivos. As revisões enfatizam que a ausência de um recetor validado é uma limitação crítica para estudos mecanísticos (Kovalzon and Strekalova 2006, DOI).

Modulação dos eixos hipotálamo-hipófise em roedores

O corpo de investigação mais consistente sobre DSIP caracterizou os seus efeitos na libertação hormonal hipotalâmica e hipofisária em roedores. Exemplos incluem:

Libertação de hormona luteinizante (LH). A injeção intracerebroventricular de DSIP (5 μg no terceiro ventrículo) em ratos Sprague-Dawley ovariectomizados a longo prazo elevou significativamente a LH plasmática em 30 minutos, com efeitos que persistiram durante duas horas. Os níveis de FSH não se alteraram. O pré-tratamento com estradiol aumentou o efeito de libertação de LH. Células dispersas da hipófise anterior não responderam ao DSIP in vitro, mas fragmentos da eminência mediana libertaram LHRH em resposta ao DSIP a 10⁻⁷ M, sugerindo um local de ação hipotalâmico (Iyer and McCann 1987, DOI).
Libertação de hormona do crescimento (GH). No mesmo sistema de roedores, o DSIP aumentou a GH plasmática de forma dependente da dose após injeção no terceiro ventrículo, com efeitos bloqueados por pimozida (um bloqueador do recetor de dopamina), e células hipofisárias dispersas responderam em concentrações picomolares baixas, consistente com locais de ação tanto hipotalâmicos como hipofisários (Iyer and McCann 1987, DOI).
Modulação do eixo CRF/ACTH. Em quartos de hipófise anterior de rato in vitro, DSIP a 10⁻⁹ a 10⁻⁷ M inibiu a libertação de ACTH induzida por corticotropin-releasing factor (CRF) e reduziu a acumulação de cAMP estimulada por CRF, sugerindo que o DSIP interfere com a via do cAMP a jusante da ativação do recetor de CRF em corticotrófos (Okajima and Hertting 1986, DOI).

Em conjunto, estes achados colocam o DSIP na rede regulatória neuroendócrina que liga o hipotálamo e a hipófise, com ações que podem tanto estimular (LH, GH) como restringir (ACTH) a libertação hormonal, dependendo do eixo examinado.

Stress e amortecimento neuroendócrino

Uma linha separada de investigação russa e da era soviética em neurofisiologia explorou o DSIP como modulador “antistress” do sistema hipotálamo-reticular-límbico. Revisões nesta tradição propuseram que o DSIP poderia contrariar algumas características neuroendócrinas e comportamentais do stress psicoemocional, integrando-se com a sinalização de hormonas esteroides e de outros neuropéptidos (Malyshenko and Eliseev 1993, PMID 8237103). O suporte experimental para efeitos imunomoduladores vem de estudos em roedores que mostram que a injeção de DSIP modulou os níveis de interleucina-6 no miocárdio em condições de stress acústico sem alterar consistentemente os níveis de IL-1 ou IL-2 nos mesmos tecidos (Aĭvazian et al. 2008, PMID 18560040).

Efeitos semelhantes aos antidepressivos com sondas imunitárias relacionadas com DSIP

Num relatório de farmacologia comportamental, anticorpos potenciados contra DSIP e contra a proteína S100 específica do cérebro produziram um efeito semelhante ao antidepressivo em ratos Wistar, com o tratamento combinado a mostrar atividade aumentada. Os autores propuseram que estes anticorpos modulam mecanismos neurobiológicos relevantes para a resistência contra comportamento semelhante à depressão induzido por stress psicoemocional (Meshcheryakov 2003, DOI). Estes dados são mais sugestivos do que definitivos, mas ilustram a amplitude das plataformas experimentais em que sondas relacionadas com DSIP foram avaliadas.

Co-localização com péptidos derivados de pro-opiomelanocortina

A co-localização de material imunorreativo ao DSIP com CLIP (ACTH(18-39)) em corticotrófos hipofisários humanos sugere uma potencial ligação anatómica e regulatória ao sistema proopiomelanocortin (POMC) e à regulação do sono paradoxal. CLIP foi associado a aumentos do sono paradoxal em alguns estudos, e o DSIP foi proposto como promotor do sono de ondas lentas em determinados sistemas de análogos; em conjunto, isto apoia a especulação de que os dois péptidos poderiam interagir na rede regulatória do ciclo sono-vigília (Vallet et al. 1988, DOI).

Principais áreas de investigação

1. Investigação do eixo neuroendócrino hipotálamo-hipófise

Os fenótipos experimentais mais bem sustentados para o DSIP no trabalho pré-clínico envolvem modulação direta da libertação hormonal hipotalâmica e hipofisária, conforme descrito acima. Isto torna o DSIP uma ferramenta útil para sondar o acoplamento entre os fatores libertadores hipotalâmicos (LHRH, GHRH, CRF) e a produção hormonal hipofisária a jusante em modelos de roedores (Iyer and McCann 1987 – LH, DOI; Iyer and McCann 1987 – GH, DOI; Okajima and Hertting 1986, DOI).

2. Biologia do sono (com ressalvas significativas)

O DSIP recebeu o seu nome pela sua associação ao sono de ondas lentas, e o péptido ainda é amplamente referido como “péptido do sono.” Contudo, a ligação direta entre a administração exógena de DSIP e a promoção fisiológica do sono tem sido difícil de reproduzir. Curiosamente, foi relatado que certos análogos estruturais sintéticos do DSIP (em vez do próprio DSIP) produzem atividade significativa promotora do sono de ondas lentas em modelos de coelho e rato, e foi relatado que um dermorphin-decapeptide de ocorrência natural estruturalmente semelhante ao DSIP (partilhando cinco de nove posições) promove sono de ondas lentas em coelhos. Estes achados impulsionam a hipótese de que péptidos semelhantes ao DSIP, e não o DSIP per se, podem ser responsáveis pela clássica “indução do sono delta” (Kovalzon and Strekalova 2006, DOI).

3. Stress e comunicação cruzada imuno-neuroendócrina

A investigação sobre DSIP também se situa na interseção da fisiologia do stress e da neuroimunologia. Revisões neurofisiológicas posicionam o DSIP na regulação hipotálamo-reticular-límbica do comportamento defensivo e agressivo sob stress (Malyshenko and Eliseev 1993, PMID 8237103). Trabalhos empíricos em roedores observaram modulação específica por tecido dos níveis de interleucina em resposta ao DSIP sob stress acústico (Aĭvazian et al. 2008, PMID 18560040). Experiências de farmacologia comportamental com anticorpos dirigidos ao DSIP e à proteína S100 relataram efeitos semelhantes aos antidepressivos em ratos (Meshcheryakov 2003, DOI).

4. Contextos de investigação cardiovascular e em tecidos periféricos

Embora o DSIP tenha sido originalmente caracterizado como um péptido do sistema nervoso central, a investigação subsequente alargou as observações a contextos cardiovasculares e de tecidos periféricos em roedores. As experiências de modulação de citocinas em modelos de stress acústico mostraram alterações específicas por tecido na IL-6 miocárdica após administração de DSIP, levantando a possibilidade de que o DSIP ou péptidos relacionados participem na comunicação neuroimunitária entre o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal e órgãos periféricos sob stress (Aĭvazian et al. 2008, PMID 18560040). Estes dados devem ser interpretados com cautela dado o pequeno número de relatórios, mas ilustram o âmbito dos cenários experimentais em que o DSIP foi sondado.

5. Perfis comportamentais e farmacológicos em modelos de roedores

Os estudos comportamentais do DSIP têm sido mais limitados do que os estudos endócrinos, mas vários relatórios sugerem que o DSIP pode modular comportamentos relacionados com stress em roedores. Foi proposto que o fenótipo semelhante ao antidepressivo observado após a administração de anticorpos potenciados contra DSIP e contra a proteína S100 em ratos Wistar refletia a modulação de circuitos de reforço emocional (Meshcheryakov 2003, DOI). A interpretação destas experiências é complicada porque intervenções baseadas em anticorpos podem suscitar efeitos indiretos por modulação imunitária, e porque os modelos de depressão em roedores utilizados nesta literatura têm as suas próprias limitações translacionais. Ainda assim, os dados apoiam a visão de que a sinalização relacionada com DSIP se cruza com neurocircuitos relevantes para a adaptação ao stress.

Estabilidade, armazenamento e manuseamento no laboratório

Como o DSIP é pequeno, hidrofílico e quimicamente simples, é fácil de manusear uma vez fornecido com elevada pureza:

Armazenamento de pó liofilizado: Tipicamente −20 °C ou −80 °C em frascos selados e dessecados, protegidos da luz.
Reconstituição: O DSIP dissolve-se prontamente em água estéril, soro fisiológico ou phosphate-buffered saline. Tubos de polipropileno de baixa ligação são padrão.
Soluções de trabalho: O armazenamento de curto prazo a 2–8 °C durante a duração de um ensaio é comum; o armazenamento mais prolongado é normalmente feito a −20 °C ou abaixo.
Ciclos de congelação-descongelação: Recomenda-se a alicotagem para minimizar ciclos repetidos de congelação-descongelação, que podem promover agregação e perda hidrolítica.
Armadilhas dos ensaios: Como o DSIP não tem recetor bem definido, as curvas dose-resposta são frequentemente a leitura primária; controlos positivos como LHRH ou CRF em ensaios endócrinos, ou compostos promotores do sono bem caracterizados em modelos de sono, são essenciais.
QA de identidade e pureza: Recomenda-se confirmação por HPLC e espetrometria de massa, especialmente para trabalho comparativo entre fornecedores.
Teste de endotoxinas: Para estudos in vivo, a endotoxina residual em preparações peptídicas é um fator de confusão comum para leituras neuroendócrinas e de citocinas, e deve ser medida por ensaios LAL ou de fator C recombinante.

Métodos analíticos e desenho de ensaios para investigação sobre DSIP

Como o DSIP carece de um recetor clonado, os investigadores devem recorrer a leituras fenotípicas, imuno-histoquímicas e bioquímicas. Radioimunoensaios e ELISAs que utilizam antissoros contra DSIP foram historicamente usados para medir imunorreatividade semelhante ao DSIP no cérebro, hipófise e tecidos periféricos, embora a especificidade dos anticorpos continue a ser uma preocupação recorrente. Ensaios eletrofisiológicos e registos de EEG do sono têm sido o padrão-ouro na investigação do sono, mas produziram resultados variáveis entre laboratórios, e tamanhos amostrais pequenos em estudos mais antigos limitam a confiança estatística. A investigação moderna sobre DSIP beneficiaria de espetrometria de massa cuidadosa por diluição isotópica para quantificar péptidos endógenos semelhantes ao DSIP em amostras biológicas, combinada com proteómica imparcial para identificar recetores candidatos e parceiros de interação. Para ensaios neuroendócrinos, medições paralelas de hormonas relacionadas (FSH juntamente com LH, cortisol juntamente com ACTH) ajudam a estabelecer especificidade.

Considerações e limitações da investigação

A investigação sobre DSIP é valiosa, mas deve ser interpretada com cuidado:

Nenhum recetor definido. Sem um recetor DSIP clonado, os estudos mecanísticos dependem de leituras fenotípicas e bioquímicas. A atribuição de causalidade é, portanto, mais difícil do que para a maioria dos neuropéptidos modernos (Kovalzon and Strekalova 2006, DOI).
Evidência fraca para indução direta do sono pelo próprio DSIP. Apesar do nome, os efeitos promotores diretos do sono do DSIP exógeno em vertebrados têm sido inconsistentes. Algumas evidências apontam para análogos e péptidos relacionados como melhores promotores do sono de ondas lentas.
Precursor e gene permanecem obscuros. A falta de um gene precursor do DSIP clonado significa que a biossíntese, o processamento e a libertação endógenos são pouco caracterizados. Sinais imuno-histoquímicos no cérebro e na hipófise podem refletir material heterogéneo “semelhante ao DSIP” em vez de um único péptido (Bjartell et al. 1990, DOI).
Risco interpretativo de reatividade cruzada. Antissoros contra DSIP podem reconhecer múltiplos péptidos que partilham epítopos curtos, complicando estudos anatómicos e biossintéticos.
Muitos achados históricos estão em literatura mais antiga. Grande parte da literatura sobre DSIP data das décadas de 1980 e 1990, antecedendo a farmacologia moderna de recetores e a genética molecular. Os investigadores devem verificar a reprodutibilidade antes de construir novos projetos com base em observações antigas.
Diferenças entre espécies. Estudos em roedores, coelhos, peixes e humanos frequentemente produzem leituras diferentes; a generalização entre espécies deve ser cautelosa.

Contexto histórico e descoberta

O DSIP tem uma das histórias de descoberta mais invulgares na investigação sobre neuropéptidos. Em 1977, o neurofisiologista suíço Marcel Monnier e o bioquímico Guido Schoenenberger, a trabalhar em Basileia, isolaram um pequeno fator peptídico do sangue venoso cerebral de coelhos que tinham sido submetidos a estimulação elétrica de baixa frequência dos núcleos talâmicos intralaminares — um procedimento que induz sono de ondas lentas. O fator, posteriormente sequenciado como nonapeptídeo, recebeu o nome Delta Sleep-Inducing Peptide com base na hipótese de que promovia sono de ondas lentas (delta). O DSIP esteve entre os primeiros péptidos isolados através de uma abordagem de “dialisado” em que se presumia que a própria drenagem venosa do cérebro continha moléculas promotoras do sono (Kovalzon and Strekalova 2006, DOI).

Ao longo das décadas seguintes, a investigação sobre DSIP produziu uma literatura notavelmente heterogénea. Alguns estudos relataram efeitos promotores do sono em coelhos e ratos; outros não conseguiram reproduzi-los. Investigadores documentaram uma gama diversa de ações biológicas, incluindo modulação neuroendócrina, efeitos na resposta ao stress, propriedades analgésicas e modulação imunitária, tudo sem um recetor ou via de sinalização claramente definidos. A falta de um gene ou precursor de DSIP clonado, combinada com a singularidade estrutural da sequência, manteve o DSIP num limbo científico — não está totalmente validado nem totalmente refutado, e o campo continua a descrevê-lo como um “enigma não resolvido” décadas após o seu isolamento inicial. Para investigadores contemporâneos, o DSIP representa tanto um conto de cautela sobre a dificuldade de caracterizar péptidos bioativos pequenos e evasivos como uma oportunidade para aplicar ferramentas modernas — espetrometria de massa imparcial, proteómica química, estratégias de desorfanização de GPCR órfãos — a um enigma científico de longa data.

Perguntas frequentes de investigação

Q1: Qual é a sequência de aminoácidos do DSIP?
O DSIP é o nonapeptídeo Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu (WAGGDASGE), originalmente isolado do sangue venoso cerebral de coelho em 1977 (Kovalzon and Strekalova 2006, DOI).

Q2: O DSIP liga-se a um recetor específico?
Nenhum recetor específico para DSIP conhecido foi clonado ou caracterizado de forma inequívoca na literatura publicada. Os estudos de mecanismo de ação para DSIP continuam a ser uma área em aberto (Kovalzon and Strekalova 2006, DOI).

Q3: Quais são os efeitos experimentais mais reprodutíveis do DSIP em roedores?
A modulação neuroendócrina da libertação de LH, GH e ACTH em modelos de rato está entre os fenótipos de DSIP mais bem sustentados, com efeitos tanto a nível hipotalâmico como hipofisário (Iyer and McCann 1987 – LH, DOI; Iyer and McCann 1987 – GH, DOI; Okajima and Hertting 1986, DOI).

Q4: O DSIP é encontrado em espécies não mamíferas?
Sim. Imunorreatividade semelhante ao DSIP foi mapeada no cérebro e na hipófise do peixe cartilagíneo Scyliorhinus canicula, com co-localização com células produtoras de hormona concentradora de melanina na hipófise (Vallarino et al. 1992, DOI).

Q5: Que controlos são recomendados em experiências com DSIP?
Controlos comuns incluem injeções apenas com veículo, controlos peptídicos de sequência embaralhada, curvas dose-resposta, medição paralela de hormonas não relacionadas (por exemplo, FSH juntamente com LH para estabelecer seletividade) e controlos positivos com fatores libertadores bem caracterizados como LHRH, GHRH ou CRF no mesmo ensaio.

Referências

Kovalzon VM, Strekalova TV. Delta sleep-inducing peptide (DSIP): a still unresolved riddle. Journal of Neurochemistry. 2006;97(2):303-309. DOI (PMID: 16539679).
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Iyer KS, McCann SM. Delta sleep-inducing peptide (DSIP) stimulates growth hormone (GH) release in the rat by hypothalamic and pituitary actions. Peptides. 1987;8(1):45-48. DOI (PMID: 3575154).
Okajima T, Hertting G. Delta-sleep-inducing peptide (DSIP) inhibited CRF-induced ACTH secretion from rat anterior pituitary gland in vitro. Hormone and Metabolic Research. 1986;18(7):497-499. DOI (PMID: 3017833).
Vallet PG, Charnay Y, Bouras C, Constantinidis J. Distribution and colocalization of delta sleep inducing peptide (DSIP) with corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP) in the human hypophysis. Neuroscience Letters. 1988;90(1-2):78-82. DOI (PMID: 2842706).
Vallarino M, Feuilloley M, Yon L, Charnay Y, Vaudry H. Immunohistochemical localization of delta sleep-inducing peptide (DSIP) in the brain and pituitary of the cartilaginous fish Scyliorhinus canicula. Peptides. 1992;13(4):645-652. DOI (PMID: 1437707).
Bjartell A, Ekman R, Loh YP. Biosynthesis and processing of delta sleep-inducing peptide-like precursors in primary cultures of mouse anterior pituitary cells. European Journal of Biochemistry. 1990;190(1):131-137. DOI (PMID: 2364941).
Malyshenko NM, Eliseev AV. [A neurophysiological analysis of the mechanisms of neuroendocrine regulation in stress and under the antistress action of the delta sleep-inducing peptide.] Uspekhi Fiziologicheskikh Nauk. 1993;24(4):29-46. PMID 8237103.
Aĭvazian LM, Zakharian GV, Melkonian MM. [Shift in the content of immune cytokines in heart of mice under acoustic stress conditions and delta-sleep inducing peptide application.] Georgian Medical News. 2008;(158):45-48. PMID 18560040.
Meshcheryakov AF. Antidepressant properties of antibodies to serotonin, brain-specific S100 protein, and delta sleep-inducing peptide. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2003;135 Suppl 7:23-25. DOI (PMID: 12949638).

Considerações finais para investigadores

O DSIP é um péptido de investigação fascinante e frustrante. Mais de quarenta anos após o seu isolamento inicial, os investigadores ainda carecem de um recetor clonado, de um gene precursor caracterizado e de uma assinatura totalmente reprodutível em ensaios fisiológicos do sono. Ainda assim, o péptido produziu um corpo de trabalho sobre modulação neuroendócrina, amortecimento do stress e interações neuroimunitárias suficientemente amplo para sustentar o interesse contínuo. Para investigadores que ponderam novos estudos com DSIP, as oportunidades de maior rendimento provavelmente residem na aplicação de ferramentas moleculares e analíticas modernas — espetrometria de massa imparcial, sondas de biologia química, perfilamento transcriptómico de tecidos responsivos ao DSIP e desorfanização de GPCR órfãos — para revisitar as questões de longa data que estudos mais antigos não conseguiram responder. A atenção cuidadosa à pureza do péptido, ao conteúdo de endotoxinas, ao desenho experimental e à validação ortogonal será essencial. Tal como acontece com todos os péptidos de investigação, o DSIP destina-se estritamente a investigação laboratorial em sistemas apropriados in vitro e de modelos animais; não se destina a uso humano sob qualquer forma, e aplicam-se todas as considerações de segurança e regulamentares para o manuseamento de péptidos de investigação.

Referências obtidas da PubMed. Todos os links DOI apontam para fontes primárias.

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