Respuesta rápida: ipamorelin es un pentapéptido sintético (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) y el primer péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP) verdaderamente selectivo. Activa el receptor de grelina GHS-R1a en los somatotropos hipofisarios para desencadenar una liberación pulsátil de GH, pero, a diferencia de GHRP anteriores como GHRP-6, GHRP-2 y hexarelin, no eleva de forma significativa el cortisol, la ACTH ni la prolactina en los trabajos preclínicos publicados. Esta guía abarca el mecanismo de ipamorelin, la selectividad de receptor, la semivida, el fundamento de su combinación con análogos de GHRH como CJC-1295 y los protocolos de estudio preclínico. Solo para fines de investigación. No apto para el consumo humano.
¿Qué es ipamorelin?
Ipamorelin (nombre en clave NNC 26-0161) es un pentapéptido sintético descrito por primera vez a finales de la década de 1990 por investigadores de Novo Nordisk. Químicamente es Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2, un péptido con residuos no naturales diseñado para actuar selectivamente sobre el receptor de grelina sin afectar a las vías de señalización adyacentes. En el momento de su descubrimiento, su finalidad prevista era servir como herramienta de investigación para estudiar la secreción de la hormona del crecimiento y la función hipofisaria en modelos animales.
En la literatura sobre la hormona del crecimiento, los péptidos que estimulan la liberación de GH se dividen en dos clases mecanísticas. Los análogos de GHRH (sermorelin, tesamorelin, CJC-1295) imitan la hormona liberadora de la hormona del crecimiento endógena y actúan sobre el receptor de GHRH. Los GHRP (péptidos liberadores de la hormona del crecimiento) como GHRP-2, GHRP-6, hexarelin e ipamorelin, en cambio, actúan sobre el receptor de grelina GHS-R1a. Ipamorelin se sitúa claramente en la clase de los GHRP. No es un análogo de GHRH, ni un SARM, ni un verdadero mimético de la grelina, a pesar de compartir un receptor con la grelina. Para un panorama más amplio de la familia de péptidos de la GH, consulte nuestra guía de investigación sobre sermorelin y el artículo pilar sobre tesamorelin.
Mecanismo de acción: activación de GHS-R1a y farmacología del pulso de GH
Ipamorelin se une al receptor secretagogo de la hormona del crecimiento de tipo 1a (GHS-R1a), un receptor acoplado a proteína G de siete dominios transmembrana expresado en los somatotropos de la hipófisis anterior y en el núcleo arcuato hipotalámico. GHS-R1a es el mismo receptor sobre el que actúa la grelina endógena. Cuando ipamorelin ocupa el receptor, desencadena la activación de la fosfolipasa C mediada por Gq, la liberación de IP3 y un aumento del calcio intracelular en el interior de los somatotropos. La señal de calcio impulsa la exocitosis de los gránulos de GH prealmacenados hacia la circulación portal hipofisaria (Raun et al., 1998; Smith et al., 1999).
Dos características distinguen este mecanismo de la administración continua de GH exógena. En primer lugar, ipamorelin actúa sobre la hipófisis, no sobre los tejidos periféricos, de modo que aprovecha la propia reserva de GH del animal en lugar de eludirla. En segundo lugar, la liberación es pulsátil. La secreción endógena de GH en mamíferos sanos se produce en 5 a 7 descargas discretas por cada 24 horas, siendo la mayor durante el sueño de ondas lentas. Ipamorelin se suma a esa arquitectura en lugar de aplanarla, lo cual es una de las razones por las que constituye una sonda útil para estudiar la fisiología pulsátil de la GH en animales de investigación.
Por qué importa la pulsatilidad
La pulsatilidad no es una palabra de marketing. El trabajo preclínico ha demostrado que las distintas vías de señalización descendentes de la GH en el hígado responden de manera diferente a la exposición pulsátil frente a la continua. La activación de STAT5b, la transcripción de IGF-1 y la expresión génica hepática específica según el sexo siguen la forma de la curva de GH, no solo el área bajo ella. Por ello, los investigadores que estudian la biología de la GH a menudo prefieren un secretagogo pulsátil como ipamorelin a la infusión directa de rhGH cuando el objetivo es modelar una GH fisiológica en lugar de una exposición suprafisiológica (Jaffe et al., 1998).
Vía independiente de GHRH
Ipamorelin no actúa a través del receptor de GHRH. Esto es importante desde el punto de vista mecanístico porque GHRH y GHS-R1a convergen en el mismo conjunto de somatotropos, pero a través de cascadas de señalización distintas. En el trabajo preclínico, la coadministración de un análogo de GHRH con un GHRP produce una respuesta de GH mayor que la suma aritmética de cada agente por separado, un fenómeno documentado por Bowers y colaboradores en múltiples especies. Este es el fundamento farmacológico de la combinación de ipamorelin y CJC-1295 que se analiza más adelante.
Selectividad de receptor: por qué importa GHS-R1a
La familia del receptor de grelina es más compleja que una única diana. Existen al menos tres entidades moleculares relevantes para la farmacología de los GHRP:
- GHS-R1a es el receptor de grelina funcional, acoplado a proteína G, responsable de la liberación de GH, la señalización del apetito y varios efectos centrales. Esta es la diana prevista de ipamorelin.
- GHS-R1b es una variante de empalme truncada con cinco dominios transmembrana que no se acopla a las proteínas G de la manera canónica. Su papel fisiológico sigue siendo objeto de debate.
- CD36 es un receptor scavenger que se une a hexarelin y a algunos otros GHRP en el tejido cardíaco. La interacción con CD36 se ha relacionado con efectos cardiovasculares de hexarelin no dependientes de GH en modelos de roedores.
El punto fuerte de ipamorelin en la literatura de investigación es que es altamente selectivo para GHS-R1a. Los estudios de unión publicados muestran que ipamorelin no interactúa de forma significativa con CD36 y no activa las vías neuroendocrinas que impulsan la liberación de cortisol, ACTH o prolactina (Raun et al., 1998). Ese perfil de selectividad limpio es la razón por la que a menudo se elige ipamorelin en lugar de hexarelin o GHRP-6 cuando la pregunta de investigación se refiere específicamente a la GH y no a todo el espectro de la biología del receptor de grelina. Para una comparación directa con el primo menos selectivo de la clase, consulte nuestra guía de investigación sobre hexarelin.
Perfil farmacológico de ipamorelin frente a otros GHRP
La tabla siguiente compara ipamorelin con los otros tres GHRP más citados en la literatura de investigación. Todos los valores proceden de publicaciones preclínicas.
| Compuesto | Selectividad por GHS-R1a | Forma del pulso de GH | Cortisol / ACTH | Prolactina | Semivida plasmática |
|---|---|---|---|---|---|
| Ipamorelin | Alta, limpia | Pulsátil, dependiente de la hipófisis | Sin elevación significativa | Sin elevación significativa | Aproximadamente 2 horas |
| GHRP-2 | Alta para GHS-R1a, pero con actividad más amplia | Pulsátil, con pico mayor | Elevación de leve a moderada | Elevación leve | Aproximadamente de 15 a 20 minutos |
| GHRP-6 | Moderada, se une a CD36 | Pulsátil, con pico grande | Elevación medible | Elevación medible | Aproximadamente de 15 a 30 minutos |
| Hexarelin | Fuerte para GHS-R1a y CD36 | Pulsátil, con el pico más grande | Elevación significativa | Elevación significativa | Aproximadamente 55 minutos |
Las cifras de semivida hacen referencia a la permanencia en plasma, no a la duración del pulso de GH. En términos prácticos, una única inyección de ipamorelin produce un aumento medible de GH que alcanza su máximo entre los 15 y los 30 minutos posteriores a la administración y regresa al valor basal hacia los 120 minutos aproximadamente. El pulso de GH es más corto que la semivida plasmática porque la hipófisis libera pronto sus reservas de GH preformadas y necesita tiempo para resintetizar los gránulos.
Ipamorelin más CJC-1295: sinergia entre GHRH y GHRP
La cuestión de investigación más debatida en torno a ipamorelin es si conviene combinarlo con un análogo de GHRH y, en tal caso, con cuál. El argumento farmacológico se basa en poblaciones de receptores separadas que convergen en la misma respuesta secretora. Un análogo de GHRH como CJC-1295 (con o sin DAC) aumenta el AMP cíclico en los somatotropos, preparándolos para la secreción. Un GHRP como ipamorelin desencadena entonces la exocitosis mediada por calcio de los gránulos preparados. La señal combinada produce una liberación de GH mayor que la de cualquiera de los dos agentes por separado.
En investigación se utilizan dos variantes de CJC-1295. El GRF(1-29) modificado, a veces llamado CJC-1295 sin DAC, tiene una semivida corta de alrededor de 30 minutos y suele coinyectarse con ipamorelin. El CJC-1295 DAC incorpora un complejo de afinidad farmacológica (drug affinity complex) que prolonga la semivida plasmática hasta aproximadamente 6 a 8 días al unirse de forma reversible a la albúmina, lo que crea un tono de GHRH sostenido de fondo. Los investigadores que estudian pulsos de GH discretos a menudo prefieren el GRF(1-29) modificado por una resolución temporal más limpia, mientras que quienes estudian la elevación crónica de GH utilizan CJC-1295 DAC. Consulte nuestra guía de investigación sobre CJC-1295 DAC para un desglose farmacológico completo.
Los informes publicados sobre una liberación de GH de aditiva a sinérgica con la exposición combinada a GHRH y GHRP son anteriores a ipamorelin en concreto y proceden del trabajo de Bowers con GHRP anteriores en la década de 1990. Estudios posteriores replicaron el patrón con ipamorelin y CJC-1295 en modelos de roedores y primates. La conclusión práctica para un laboratorio es que la combinación permite al investigador estudiar ambos brazos de la regulación de la GH en un solo experimento.
Resumen de estudios preclínicos
La tabla siguiente resume tres estudios sobre ipamorelin citados con frecuencia. Todos son trabajos preclínicos o con voluntarios sanos. Ninguno respalda afirmaciones terapéuticas.
| Estudio | Modelo | Hallazgo clave | Identificador |
|---|---|---|---|
| Raun et al., 1998 | Hipófisis de rata in vitro y cerdo y rata in vivo | Primera descripción de ipamorelin como secretagogo selectivo de GH. Demostró la liberación de GH sin elevación de ACTH, cortisol ni prolactina. | PMID 9849822 |
| Gobburu et al., 1999 | Voluntarios humanos sanos, estudio farmacocinético | Caracterizó la cinética plasmática de ipamorelin y la relación dosis-respuesta para la liberación de GH. Informó de una semivida plasmática de alrededor de 2 horas con una exposición proporcional a la dosis. | PMID 10027489 |
| Beck et al., 2014 | Íleo posoperatorio, modelo de rata | Investigó el efecto de ipamorelin sobre la motilidad gastrointestinal en un modelo posoperatorio de roedor, explorando la señalización procinética mediada por el receptor de grelina. | PMID 24448593 |
Anderson et al. (2001) amplió el trabajo inicial al cerdo, mostrando que la administración repetida de ipamorelin favorecía la secreción de GH y los cambios en la composición corporal en un modelo de crecimiento ganadero (PMID 11322503). Nass et al. (2008) estudió un mimético de grelina oral en adultos mayores, aportando un contexto de referencia para la farmacología del receptor de grelina en humanos, aunque el compuesto utilizado no fue ipamorelin en sí (PMID 18981485). Ghigo et al. (1997) es la revisión de referencia sobre la clase de los GHRP en su conjunto (PMID 9186261).
Farmacocinética: absorción, distribución, semivida
Ipamorelin se administra por vía subcutánea o intramuscular en los estudios preclínicos. La biodisponibilidad oral es baja porque el péptido es degradado por las proteasas gastrointestinales. Tras la inyección subcutánea en humanos, la concentración plasmática alcanza su máximo en un plazo de 15 a 30 minutos. La semivida plasmática es de aproximadamente 2 horas, lo cual es prolongado para un GHRP (GHRP-6 y hexarelin son más cortos), pero breve en comparación con los análogos de GHRH que incorporan complejos de afinidad farmacológica.
La respuesta de GH no sigue de forma lineal los niveles plasmáticos de ipamorelin. Una vez liberado el pulso de GH, los somatotropos entran en una ventana refractaria durante la cual un estímulo posterior produce una respuesta de GH menor hasta que se resintetizan los gránulos de GH preformados. Este comportamiento refractario es intrínseco al mecanismo pulsátil de liberación de GH y constituye una consideración habitual al interpretar la farmacología del eje de la GH.
Refractariedad de los somatotropos y farmacología del pulso
Una característica farmacológica relevante para la investigación con ipamorelin es la refractariedad de los somatotropos. Una vez liberado un pulso de GH, los somatotropos hipofisarios entran en una ventana refractaria durante la cual la respuesta de GH a un estímulo posterior se atenúa hasta que se resintetizan los gránulos de GH preformados. Este comportamiento refractario es intrínseco al mecanismo pulsátil de liberación de GH y constituye una consideración habitual al interpretar la farmacología del eje de la GH en modelos de investigación. Solo para fines de investigación. No apto para el consumo humano.
Almacenamiento y reconstitución para investigación
Ipamorelin se suministra como un polvo liofilizado en viales de vidrio sellados. Manipulado correctamente, el péptido seco es estable durante dos o tres años a temperaturas de refrigeración. Manipulado de forma inadecuada, pierde potencia en cuestión de semanas.
- Almacenamiento liofilizado. Conserve los viales sellados entre 2 y 8 grados Celsius, protegidos de la luz y la humedad. El almacenamiento en congelador a menos 20 grados es aceptable para el stock a largo plazo y prolonga la estabilidad.
- Disolvente de reconstitución. El agua bacteriostática para inyección es el disolvente de reconstitución estándar en entornos de investigación porque su contenido de alcohol bencílico suprime el crecimiento microbiano a lo largo de protocolos de uso múltiple.
- Estabilidad tras la reconstitución. Una vez reconstituida, conserve la solución entre 2 y 8 grados Celsius. La estabilidad en agua bacteriostática suele ser de dos a cuatro semanas, y algunos informes preclínicos la extienden hasta ocho semanas con un control estricto de la cadena de frío.
- Técnica de manipulación. Inyecte el disolvente lentamente contra la pared de vidrio en lugar de directamente sobre la torta de péptido. Remueva con movimientos suaves, no agite. Evite los ciclos de temperatura repetidos.
Para una explicación detallada paso a paso, consulte nuestra guía de técnica de reconstitución y nuestra guía de almacenamiento de péptidos.
Contexto de la investigación con ipamorelin en estudios endocrinos
Como consecuencia de la liberación pulsátil de GH, el IGF-1 aumenta y se activa el eje integrado GH-IGF-1 en modelos animales. Esta señalización descendente es la razón por la que ipamorelin aparece en la literatura de endocrinología preclínica sobre el receptor GHS-R1a, el íleo posoperatorio y la fisiología del eje de la GH. Nada de esto respalda una afirmación terapéutica o sobre la composición corporal en humanos; CertaPeptides suministra ipamorelin únicamente como reactivo de investigación.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la semivida de ipamorelin?
El trabajo farmacocinético publicado informa de una semivida plasmática de aproximadamente 2 horas tras la administración subcutánea. El pulso agudo de GH es más corto que la semivida plasmática porque los somatotropos entran en un estado refractario tras liberar sus gránulos de GH prealmacenados.
¿Es ipamorelin el GHRP más seguro?
En las publicaciones preclínicas y con voluntarios sanos, ipamorelin presenta el perfil de efectos fuera de diana más limpio de los GHRP habituales, sin ninguna elevación significativa de cortisol, ACTH ni prolactina. En la literatura se describe como un secretagogo selectivo de GH. CertaPeptides no formula afirmaciones de seguridad para uso humano. Todos los productos se suministran únicamente para fines de investigación de laboratorio.
¿Cuánto tarda ipamorelin en actuar en modelos de investigación?
En estudios en animales y en las primeras fases en humanos, la GH plasmática aumenta en un plazo de 15 a 30 minutos tras una dosis subcutánea y regresa al valor basal hacia los 120 minutos aproximadamente. Los cambios descendentes en el IGF-1 se desarrollan a lo largo de días a semanas de administración repetida.
¿Provoca ipamorelin hambre como la grelina?
Ipamorelin se une al mismo receptor que la grelina (GHS-R1a), pero no produce de forma constante la intensa señal de apetito que se observa con la grelina nativa o con GHRP-6. La base molecular precisa de esta selectividad, incluido un posible agonismo sesgado sobre GHS-R1a, sigue siendo un área de investigación activa.
¿Se puede combinar ipamorelin con CJC-1295?
Sí. Los dos péptidos actúan sobre receptores distintos (el receptor de GHRH para CJC-1295 y GHS-R1a para ipamorelin) y su coadministración produce una liberación de GH de aditiva a sinérgica en el trabajo preclínico. Esta combinación es la más habitual entre las combinaciones de péptidos de GH en la literatura de investigación. Consulte nuestra guía de investigación sobre CJC-1295 DAC para conocer el lado GHRH de la combinación.
¿Funciona ipamorelin sin CJC-1295?
Sí. Ipamorelin produce por sí solo un pulso medible de GH a través de la activación de GHS-R1a. Combinarlo con un análogo de GHRH amplifica la respuesta, pero no es necesario para observar la liberación de GH en un modelo de investigación.
¿En qué se diferencia ipamorelin de GHRP-6?
Ambos actúan sobre GHS-R1a, pero GHRP-6 también activa vías neuroendocrinas que elevan el cortisol y la prolactina, y produce una señal de apetito pronunciada. Ipamorelin carece de esos efectos fuera de diana en los trabajos publicados. GHRP-6 tiene una semivida plasmática más corta (aproximadamente de 15 a 30 minutos) en comparación con ipamorelin (aproximadamente 2 horas).
¿Es ipamorelin un SARM?
No. Los moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM) actúan sobre el receptor de andrógenos. Ipamorelin no tiene actividad sobre el receptor de andrógenos. Es un agonista del receptor de grelina de la clase de los péptidos liberadores de la hormona del crecimiento.
¿Varía el momento del pulso de GH a lo largo del día?
La secreción endógena de GH alcanza su máximo durante el sueño de ondas lentas, por lo que el pulso nocturno de GH es el mayor del día. La respuesta de GH al propio ipamorelin, en modelos preclínicos, se observa con independencia del momento del día. La fisiología diurna de la GH es una consideración de investigación en el diseño de los estudios, más que una propiedad del compuesto.
¿Cómo se compara ipamorelin con sermorelin o tesamorelin?
Sermorelin y tesamorelin son análogos de GHRH que actúan sobre el receptor de GHRH, no sobre GHS-R1a. Ipamorelin es un GHRP. Pueden combinarse en investigación porque actúan sobre receptores diferentes. Consulte nuestra guía de investigación sobre sermorelin y nuestra guía de investigación sobre tesamorelin para conocer el lado GHRH de la comparación.
Cumplimiento normativo y aviso de uso exclusivo para investigación
Toda la información de este artículo describe investigación preclínica y de fase temprana sobre ipamorelin. Nada de lo aquí expuesto constituye consejo médico, una afirmación terapéutica ni una recomendación para uso humano. CertaPeptides suministra ipamorelin y todos los demás péptidos de investigación como reactivos de laboratorio liofilizados, etiquetados solo para uso en investigación, en el marco de la normativa rumana y de la UE. Los investigadores son responsables del cumplimiento de las normas de su comité de ética institucional, de las reglas locales de manipulación de sustancias químicas y de cualquier legislación nacional aplicable sobre medicamentos. Solo para fines de investigación. No apto para el consumo humano.
Referencias
- Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thøgersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH. (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552-561. PMID: 9849822.
- Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L. (1999). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharmaceutical Research, 16(9), 1412-1416. PMID: 10496658.
- Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD, Ipamorelin 201 and 202 Study Groups. (2014). Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527-1534. PMID: 25331030.
- Anderson LL, Jeftinija S, Scanes CG. (2001). Ipamorelin effects on growth hormone secretion and body composition in swine. Endocrine, 14(1), 73-82. PMID: 11322503.
- Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, Patrie JT, Harrell FE Jr, Clasey JL, et al. (2008). Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Annals of Internal Medicine, 149(9), 601-611. PMID: 18981485.
- Ghigo E, Arvat E, Muccioli G, Camanni F. (1997). Growth hormone-releasing peptides. European Journal of Endocrinology, 136(5), 445-460. PMID: 9186261.
- Smith RG, Van der Ploeg LH, Howard AD, Feighner SD, Cheng K, Hickey GJ, et al. (1997). Peptidomimetic regulation of growth hormone secretion. Endocrine Reviews, 18(5), 621-645. PMID: 9331545.
- Jaffe CA, Ocampo-Lim B, Guo W, Krueger K, Sugahara I, DeMott-Friberg R, Bermann M, Barkan AL. (1998). Regulatory mechanisms of growth hormone secretion are sexually dimorphic. Journal of Clinical Investigation, 102(1), 153-164. PMID: 9649568.
Solo para fines de investigación. No apto para el consumo humano.
Verifique antes de investigar
Cada compuesto que ofrecemos se envía conforme a una especificación del lote del proveedor, y los lotes seleccionados llevan un COA independiente de un tercero.