Hexarelin: Ein Forschungsleitfaden zum GHRP hinter Ghrelinrezeptor- und Kardioprotektionsstudien

⚠️ Nur für Forschungszwecke — Dieser Artikel behandelt Hexarelin ausschließlich als Laborforschungsverbindung. Es handelt sich nicht um eine Arzneimittelempfehlung, einen Dosierungsleitfaden oder eine medizinische Beratung. Hexarelin ist nicht für den menschlichen Verzehr bestimmt. Es ist nicht dazu bestimmt, eine Krankheit zu diagnostizieren, zu behandeln, zu heilen oder ihr vorzubeugen. Alle nachstehenden Aussagen beziehen sich auf veröffentlichte präklinische Forschung, In-vitro-Untersuchungen oder von Fachleuten begutachtete Literatur, die ausschließlich zur wissenschaftlichen Einordnung zitiert wird.

Einführung

Hexarelin ist ein synthetisches Hexapeptid aus der breiteren Klasse der wachstumshormonfreisetzenden Peptide (GHRPs), die ab Ende der 1970er-Jahre als niedermolekulare Sonden für die Mechanismen der Wachstumshormonsekretion entwickelt wurden. Neben GHRP-6, GHRP-2 und Ipamorelin wurde Hexarelin in der Forschung umfassend eingesetzt, um die Biologie des Wachstumshormon-Sekretagoga-Rezeptors (GHSR-1a), dessen endogener Ligand Ghrelin ist, zu untersuchen und in jüngerer Zeit die nicht GHSR-vermittelte Signalübertragung über den Scavenger-Rezeptor CD36 zu erforschen [1][2].

Für Forschende in den Bereichen Endokrinologie, kardiovaskuläre Biologie, Neurowissenschaft oder Peptidpharmakologie ist Hexarelin eine gut charakterisierte Werkzeugverbindung mit einem umfangreichen Bestand an veröffentlichten Arbeiten aus mehr als zwei Jahrzehnten. Sein wissenschaftliches Interesse ergibt sich aus drei Hauptmerkmalen: (1) Die Verbindung ist chemisch stabil und aktiviert GHSR-1a wirksam; (2) sie zeigt in präklinischen Ischämie-Reperfusions-Modellen kardioprotektive Effekte, die zumindest teilweise unabhängig von der Wachstumshormonfreisetzung zu sein scheinen; und (3) das Peptid besitzt Bindungsziele über GHSR-1a hinaus, darunter einen spezifischen kardialen CD36-vermittelten Signalweg, der in der Forschungsliteratur beschrieben wird [1][3].

Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Struktur von Hexarelin, seine Wirkmechanismen und die drei wichtigsten Forschungsbereiche, in denen es untersucht wurde: Ghrelinrezeptor-Signalübertragung, Kardioprotektion und Neuroprotektion.

Molekülstruktur und Biochemie

Hexarelin ist ein synthetisches Hexapeptid mit der Sequenz His-D-2-methyl-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. Sein struktureller Aufbau veranschaulicht die medizinalchemische Strategie der GHRPs: Die Einführung von D-Aminosäuren (D-2-methyl-Trp an Position 2 und D-Phe an Position 5) verleiht Resistenz gegen den proteolytischen Abbau durch Aminopeptidasen und Endopeptidasen, während die C-terminale Amidierung vor C-terminalen Carboxypeptidasen schützt. Zusammen verleihen diese Modifikationen dem Hexapeptid eine erheblich größere metabolische Stabilität als endogenes Ghrelin.

Wichtige biochemische Merkmale:

• Geringe Größe (~887 Da) macht dieses GHRP einfach über die standardmäßige Fmoc-Festphasen-Peptidchemie synthetisierbar und für orale, nasale, subkutane oder intravenöse Verabreichungswege in präklinischen Forschungsprotokollen geeignet.
• Zwei Tryptophan-Reste (ein natürliches L-Trp, ein D-2-methyl-Trp) tragen zur UV-Absorption bei 280 nm bei, was für die HPLC-Quantifizierung bei der Forschungscharakterisierung nützlich ist.
• Basisches C-terminales Lysin mit Amid-Kappe verleiht dem Molekül eine positive Nettoladung bei physiologischem pH-Wert und unterstützt die Wechselwirkung mit negativ geladenen Rezeptoroberflächen.
• Chemische Stabilität: Im Vergleich zu Ghrelin ist die Verbindung stabiler, nicht acyliert (anders als Ghrelin, das für die GHSR-1a-Aktivität eine O-Octanoylierung von Ser3 benötigt) und behält ihre wirksame Aktivität über einen breiteren Bereich von Lagerungs- und Verabreichungsbedingungen [1][4].

Da Hexarelin keine Acylmodifikation zur Aktivierung von GHSR-1a benötigt, stellt es ein nützliches Forschungswerkzeug dar, um die Rezeptorbiologie ohne die Komplikationen der Ghrelin-O-Acyltransferase-(GOAT-)Maschinerie zu untersuchen, die endogenes Ghrelin verarbeitet.

Wirkmechanismus in Forschungsmodellen

Hexarelin weist zwei Hauptmechanismen auf, die in der veröffentlichten Forschungsliteratur beschrieben werden:

1. GHSR-1a-Agonismus und Wachstumshormonfreisetzung. Der klassische Mechanismus: Hexarelin bindet den Wachstumshormon-Sekretagoga-Rezeptor Typ 1a (GHSR-1a) an somatotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens und an hypothalamischen Neuronen und aktiviert dabei die Gq-vermittelte Signalübertragung, die IP3-abhängige Kalziummobilisierung und die nachgeschaltete GH-Sekretion. GHSR-1a ist zugleich der endogene Ghrelinrezeptor, und die Fähigkeit dieses GHRP, die Wirkung von Ghrelin an diesem Rezeptor nachzuahmen, hat es zu einem weit verbreiteten Forschungswerkzeug gemacht [1][4].

In isolierten Forschungspräparaten der Rattenhypophyse erzeugt das Peptid eine robuste dosisabhängige GH-Freisetzung mit einer Wirksamkeit, die mit der von endogenem Ghrelin vergleichbar ist oder diese übertrifft. In veröffentlichter Forschung wurde diese Verbindung verwendet, um die GHSR-1a-Desensibilisierung, die Signalkinetik und pharmakologische Unterschiede zwischen GHRPs und nicht-peptidischen Sekretagoga wie MK-0677 zu charakterisieren [1][5].

2. CD36-vermittelte kardiale Signalübertragung. Ein charakteristisches Merkmal dieses GHRP, das es von einigen anderen wachstumshormonfreisetzenden Peptiden unterscheidet, ist seine Fähigkeit, CD36 zu binden, einen Scavenger-Rezeptor, der in Kardiomyozyten, Makrophagen und anderen Geweben exprimiert wird. Der Übersichtsartikel von Mao et al. 2014 im Journal of Geriatric Cardiology fasste die Belege dafür zusammen, dass CD36 als spezifischer kardialer Rezeptor für das Hexapeptid dient und dessen kardioprotektive Effekte unabhängig von GHSR-1a und unabhängig von der Wachstumshormonfreisetzung vermittelt [1]. Dieses Bindungsprofil an zwei Rezeptoren ist die mechanistische Grundlage für den Forschungsnutzen der Verbindung in kardiovaskulären Modellen.

Weitere Signalstränge in der Hexarelin-Forschungsliteratur umfassen:

• Akt/Glykogensynthase-Kinase-3β-Phosphorylierung: In einem neonatalen Hypoxie-Ischämie-Rattenmodell erhöhte die Behandlung mit dem Peptid die Phosphorylierung von Akt und GSK-3β, was mit einer verringerten Caspase-3-Aktivität und einer verringerten Hirnschädigung korrelierte [7]. Dieser Signalweg gilt weithin als kanonische Pro-Überlebens-Signalachse.
• Modulation der IL-1-Signalübertragung: In der kardialen I/R-Forschung an Ratten regulierte die Verbindung die IL-1β-Expression herunter und die IL-1Ra-Expression im I/R-Myokard herauf; diese Effekte wurden durch den GHSR-1a-Antagonisten [D-Lys3]-GHRP-6 blockiert, was auf eine GHSR-1a-abhängige Komponente der Entzündungsmodulation hinweist [9].
• PTEN-Hochregulierung und Akt/mTOR-Suppression: In einem durch Koronararterienligatur induzierten Herzinsuffizienzmodell bei Ratten regulierte die chronische Behandlung mit diesem GHRP PTEN herauf und den Akt/mTOR-Signalweg herunter, wodurch die linksventrikuläre Funktion verbessert und oxidativer Stress verringert wurde [10].
• Autophagie-Modulation: In der Forschung zur Angiotensin-II-induzierten Hypertrophie in H9C2-Kardiomyozyten verstärkte die Verbindung die Autophagie durch Suppression der mTOR-Signalübertragung, und der schützende Effekt wurde durch den Autophagie-Inhibitor 3-Methyladenin aufgehoben [11].
• Erhalt von Prostacyclin (PGI2): Frühe kardiale Forschung berichtete, dass das Hexapeptid den Abfall der Prostacyclin-Freisetzung in isolierten perfundierten Rattenherzen unter I/R verhinderte und damit dem kardioprotektiven Phänotyp eine gefäßschützende Komponente hinzufügte [4].

Wichtige Forschungsbereiche

1. Forschung am Ghrelinrezeptor (GHSR-1a)

Dieses wachstumshormonfreisetzende Peptid ist seit der Klonierung und Charakterisierung des Rezeptors Ende der 1990er-Jahre eine Standardforschungsverbindung für die GHSR-1a-Biologie. Sein Nutzen ergibt sich aus seiner chemischen Stabilität, seiner hohen Rezeptoraffinität und seiner gut definierten Pharmakologie. Zu den Forschungsanwendungen gehören:

• Charakterisierung der GHSR-1a-Expression und -Verteilung über den Hypothalamus-Hypophysen-Komplex und periphere Gewebe hinweg. Die Beobachtung, dass GHSR-1a in kardiovaskulärem Gewebe exprimiert wird, führte zur Erforschung der direkten kardialen Wirkungen des Peptids [1].
• Pharmakologische Aufschlüsselung der Rezeptorsignalübertragung unter Verwendung der Verbindung zusammen mit Antagonisten wie [D-Lys3]-GHRP-6, um GHSR-1a-abhängige von GHSR-1a-unabhängigen Effekten zu unterscheiden [9].
• Vergleichende Studien zu GHRPs, die Unterschiede zwischen diesem Hexapeptid, GHRP-6, GHRP-2, Ipamorelin und dem nicht-peptidischen Sekretagogum MK-0677 in ihrer Fähigkeit untersuchen, kardiale gegenüber hypophysären Rezeptorpools zu aktivieren [4][5][8].
• Forschung zur Rückkopplungsregulation unter Verwendung der Verbindung, um die GH-Pulsatilität, die negative IGF-1-Rückkopplung und die Interaktion der GHSR-1a-Signalübertragung mit GHRH- und Somatostatin-Eingängen zu untersuchen.

Der klinische und experimentelle Übersichtsartikel von Svensson und Bengtsson aus dem Jahr 1999 fasste frühe humane und präklinische Forschung zu diesem GHRP zusammen, einschließlich seiner Effekte auf die GH-Sekretion, die Körperzusammensetzung in Forschungskohorten und den diätinduzierten Katabolismus bei gesunden Forschungsteilnehmern — und lieferte damit historischen Kontext für das Fachgebiet [5].

2. Kardioprotektionsforschung

Der Forschungsbereich der Kardioprotektion ist wohl derjenige, in dem dieses GHRP seinen markantesten Beitrag geleistet hat. Mehrere unabhängige Forschungsgruppen haben berichtet, dass die Verbindung Kardiomyozyten und ganze Herzen in präklinischen Modellen vor Ischämie-Reperfusions-Schäden schützt.

Eine grundlegende Studie von Locatelli und Kollegen aus dem Jahr 1999 zeigte, dass die kardioprotektiven Effekte des Peptids bei hypophysektomierten Ratten unabhängig von der Wachstumshormonfreisetzung waren, und belegte damit den GH-unabhängigen Charakter des kardialen Phänotyps [3]. Dies war ein mechanistisch bedeutsamer Befund, da er die kardialen Wirkungen von Hexarelin von seiner klassischen somatotrophen Wirkung trennte und die Suche nach nicht-GHSR-Rezeptoren im Herzen motivierte, die letztlich CD36 als das relevante Ziel identifizierte [1].

Nachfolgende Kardioprotektionsforschung hat Folgendes berichtet:

• Verringerte Infarktgröße in isolierten arbeitenden Rattenherzen, die einer Ischämie mit anschließender Reperfusion ausgesetzt waren, wobei die Verbindung einen messbaren Schutz erzeugte, der durch den Proteinkinase-C-Inhibitor Chelerythrin teilweise blockiert wurde [4].
• Schutz von H9c2-Kardiomyozyten vor Doxorubicin-induziertem Zelltod durch spezifische Bindung peptidischer GHS und Hemmung der DNA-Fragmentierung, was ein Zelllinienmodell für die antiapoptotische Kardioprotektion des Peptids liefert [8].
• Verbesserte linksventrikuläre Funktion bei Ratten mit durch In-vivo-Koronarligatur induziertem I/R-Schaden, wobei berichtet wurde, dass dieses GHRP die systolische Funktion verbessert, die Malondialdehyd-Produktion verringert und das Überleben der Kardiomyozyten erhöht [9].
• Langfristiger funktioneller Nutzen einer einzelnen oralen Dosis, die 30 Minuten nach einem Myokardinfarkt in einem Mausmodell verabreicht wurde, wobei in der chronischen Phase eine höhere Ejektionsfraktion, niedrigere Lungengewichtsverhältnisse und Verschiebungen im autonomen Gleichgewicht berichtet wurden [6].
• Antihypertrophe Effekte durch Verstärkung der Autophagie in Ang-II-stimulierten H9C2-Zellen [11].
• Linderung der Herzinsuffizienz durch PTEN-Hochregulierung und Suppression des Akt/mTOR-Signalwegs in einem durch CAL induzierten HF-Modell bei Ratten [10].

Zusammengenommen etablieren diese Berichte die Verbindung als eines der gründlicher charakterisierten peptidbasierten kardioprotektiven Forschungswerkzeuge, mit mechanistischen Studien, die sich über Signalübertragung (Akt, PKC, mTOR, PTEN), Entzündung (IL-1), Autophagie und oxidative Stresswege erstrecken.

3. Neuroprotektionsforschung

Ein kleinerer, aber bemerkenswerter Forschungsbestand hat die Effekte der Verbindung im zentralen Nervensystem untersucht. Die Studie von Brywe et al. aus dem Jahr 2005 untersuchte das Peptid in einem neonatalen Hypoxie-Ischämie-Rattenmodell (einseitige Karotisligatur plus Exposition gegenüber 7.7% Sauerstoff) [7]. Von der intracerebroventrikulären Verabreichung unmittelbar nach dem hypoxisch-ischämischen Insult wurde berichtet, dass sie die Hirnschädigung gegenüber dem Vehikel verringert, mit einer Reduktion der Schädigung in der Großhirnrinde, im Hippocampus und im Thalamus, jedoch nicht im Striatum [7]. Der zerebroprotektive Effekt ging mit einer verringerten Caspase-3-Aktivität und einer erhöhten Phosphorylierung von Akt und GSK-3β einher, während die ERK-Signalübertragung unbeeinflusst blieb.

Dies war der erste veröffentlichte Bericht über eine zentrale neuroprotektive Wirkung dieses GHRP und liefert ein Modell für Forschende, die sich für peptidbasierte Präkonditionierung oder Interventionen nach einem Insult in der Forschung zum hypoxisch-ischämischen Gehirn interessieren.

Stabilität, Lagerung und Handhabung im Labor

Dieses GHRP ist ein stabiles synthetisches Peptid, das im Laborumfeld vergleichsweise unkompliziert ist:

• Lyophilisierte Form: Stabil bei -20°C oder -80°C für die langfristige Forschungslagerung. Eine kurzfristige Lagerung bei 2-8°C ist für ungeöffnete Fläschchen akzeptabel.
• Rekonstitution: Steriles Wasser oder 0.9%ige Kochsalzlösung sind übliche Rekonstitutionslösungsmittel in der Forschung. In einigen Forschungsprotokollen wird auch bakteriostatisches Wasser verwendet. Der Gehalt an D-Aminosäuren und das C-terminale Amid des Peptids verleihen Robustheit über einen weiten pH-Bereich, obwohl ein neutraler pH-Wert (6-8) für eine maximale Haltbarkeit bevorzugt wird.
• Stabilität nach der Rekonstitution: Die rekonstituierte Verbindung ist mehrere Tage bei 2-8°C und über längere Zeiträume bei -20°C stabil, wenn sie zur Vermeidung von Gefrier-Auftau-Zyklen aliquotiert wird.
• HPLC- und MS-Charakterisierung: Die analytische Standard-Qualitätskontrolle für das Peptid in Forschungsqualität umfasst die Reinheit mittels Umkehrphasen-HPLC (≥95%) und die massenspektrometrische Bestätigung der erwarteten Hexapeptidmasse (~887 Da).
• Verabreichungswege in veröffentlichter Forschung: Subkutane, intravenöse, intraperitoneale, intracerebroventrikuläre und orale Wege wurden alle in präklinischen Forschungsprotokollen verwendet [3][6][7]. Die Bioverfügbarkeit unterscheidet sich erheblich zwischen den Wegen, und Forschungsdesigns sollten den Weg und die Begründung für den Dosisbereich angeben.
• Licht- und Luftempfindlichkeit: Wie bei den meisten Peptiden mit aromatischen Resten verbessern Braunglasfläschchen und die Lagerung unter Inertatmosphäre die langfristige Forschungsstabilität.

Forschungsaspekte und Einschränkungen

GH-abhängige vs. GH-unabhängige Effekte. Da die Wirkungen der Verbindung an der Hypophyse GH freisetzen, können viele nachgeschaltete Effekte (z. B. IGF-1-Erhöhung, anabole Effekte) indirekt vermittelt werden. Die Trennung direkter peripherer Effekte von GH-vermittelten Effekten erfordert hypophysektomierte Kontrollen oder abgeglichene Vergleichsgruppen mit exogenem GH [3].

Rezeptorselektivität. Dieses GHRP ist kein selektiver GHSR-1a-Agonist. Seine zusätzliche Bindung an CD36 und möglicherweise andere Rezeptoren bedeutet, dass experimentelle Ergebnisse eine vorsichtige mechanistische Interpretation erfordern, und Forschende sollten GHSR-1a-Antagonisten ([D-Lys3]-GHRP-6) oder CD36-Knockout-Kontrollen einbeziehen, wo die mechanistische Spezifität von Bedeutung ist [1][9].

Speziesunterschiede in der kardialen Rezeptorexpression. Die Expressionsmuster von GHSR-1a und CD36 unterscheiden sich zwischen den Spezies, und die Extrapolation von Nagetierforschung auf andere Spezies oder auf menschliches Gewebe sollte mit Vorsicht erfolgen.

Tachyphylaxie. Die wiederholte Verabreichung von GHRP kann in Forschungsmodellen eine Desensibilisierung der GH-Antwort hervorrufen, sodass Experimente mit chronischer Dosierung eine Quantifizierung der Antwort im zeitlichen Verlauf einschließen sollten.

Cortisol- und Prolaktineffekte. In einigen Forschungspopulationen wurde berichtet, dass wachstumshormonfreisetzende Peptide einschließlich dieser Verbindung neben GH auch Cortisol und Prolaktin geringfügig erhöhen. Forschende, die GH-spezifische Endpunkte messen, sollten diese Hormone als Kontrollen einbeziehen.

Translationale Vorbehalte. Der Großteil der Kardioprotektionsforschung wurde in präklinischen Nagetiermodellen durchgeführt, und die Extrapolation auf die humane kardiovaskuläre Forschung erfordert die üblichen Vorbehalte hinsichtlich Speziesunterschieden in der Rezeptorbiologie, der Ischämietoleranz und der Mechanismen des Reperfusionsschadens.

Häufig gestellte Forschungsfragen

F1: Wie ist Hexarelin im Vergleich zu Ghrelin in Forschungsanwendungen einzuordnen?
Hexarelin und Ghrelin sind beide GHSR-1a-Agonisten, aber Ersteres ist chemisch stabiler und benötigt nicht die Ser3-Octanoylierung, die für die Aktivität von Ghrelin an GHSR-1a wesentlich ist. In Forschungsanwendungen, in denen die GHSR-1a-Aktivierung ohne die störende Biologie des Enzyms Ghrelin-O-Acyltransferase (GOAT) untersucht werden muss, wird dieses Hexapeptid häufig bevorzugt. Speziell in der kardialen Forschung wurde für beide Verbindungen berichtet, dass sie vor I/R-Schäden schützen, aber die Verbindung verfügt über einen gründlicher charakterisierten CD36-vermittelten Mechanismus [1][4].

F2: Ist Hexarelin selektiv für GHSR-1a?
Nein. Obwohl dieses GHRP ein wirksamer GHSR-1a-Agonist ist, hat veröffentlichte Forschung festgestellt, dass es im Herzgewebe auch CD36 bindet, und diese Nicht-GHSR-Interaktion vermittelt zumindest einen Teil seines kardioprotektiven Phänotyps [1]. Forschende, die an einem reinen GHSR-1a-Agonismus in kardialen Forschungsumgebungen interessiert sind, sollten den ergänzenden Einsatz selektiverer Agonisten in Betracht ziehen.

F3: Welche Verabreichungswege werden in der präklinischen Hexarelin-Forschung verwendet?
In veröffentlichter Nagetierforschung wurde die subkutane Verabreichung in Kardioprotektionsstudien [3][9], die einmalige intracerebroventrikuläre Verabreichung in der neonatalen Neuroprotektionsforschung [7] und in einigen Protokollen die orale Verabreichung [6] eingesetzt. Weg und Exposition werden durch die Forschungsfrage bestimmt; nichts hiervon stellt eine Anleitung für die Anwendung am Menschen dar.

F4: Kann Hexarelin in vitro zur Untersuchung der Kardiomyozytenbiologie verwendet werden?
Ja. Die Zelllinien H9c2 (Ratten-Kardiomyoblasten) und C2C12 (Maus-Myoblasten) wurden in diesem Forschungsbereich umfassend verwendet. Die veröffentlichten Konzentrationen in Zellkultur reichen je nach Endpunkt von nanomolar bis niedrig-mikromolar. Spezifische Bindungsstellen für die Verbindung (Studien mit radioaktiv markierten Tracern) wurden in diesen Zelllinien charakterisiert [8][11].

F5: Was ist das beste Endpunkt-Panel für die Kardioprotektionsforschung mit diesem GHRP?
Veröffentlichte Forschung kombiniert typischerweise funktionelle Messungen (linksventrikuläre Ejektionsfraktion, Verkürzungsfraktion, koronarer Perfusionsdruck), biochemische Marker (Malondialdehyd, Kreatinkinase, Troponin), Assays zur Zellvitalität (TTC-Färbung für die Infarktgröße, TUNEL für die Apoptose) und Auslesungen von Signalwegen (Akt-, GSK-3β-, mTOR-, PTEN-Phosphorylierung) [4][7][9][10]. Die spezifische Kombination hängt von der Forschungsfrage und der verfügbaren Instrumentierung ab.

Literaturverzeichnis

Laut PubMed wurden die folgenden von Fachleuten begutachteten Artikel als Primärquellen für diesen Forschungsüberblick verwendet. DOI-Links sind angegeben, sofern verfügbar.

1. Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I. The cardiovascular action of hexarelin. J Geriatr Cardiol. 2014;11(3):253-8. PMID: 25278975. PMC-Volltext
2. Cao JM, Ong H, Chen C. Effects of ghrelin and synthetic GH secretagogues on the cardiovascular system. Trends Endocrinol Metab. 2006;17(1):13-8. PMID: 16309920. DOI
3. Locatelli V, Rossoni G, Schweiger F, et al. Growth hormone-independent cardioprotective effects of hexarelin in the rat. Endocrinology. 1999;140(9):4024-31. PMID: 10465272. DOI
4. Frascarelli S, Ghelardoni S, Ronca-Testoni S, Zucchi R. Effect of ghrelin and synthetic growth hormone secretagogues in normal and ischemic rat heart. Basic Res Cardiol. 2003;98(6):401-5. PMID: 14556085. DOI
5. Svensson JA, Bengtsson B. Clinical and experimental effects of growth hormone secretagogues on various organ systems. Horm Res. 1999;51 Suppl 3:16-20. PMID: 10592439. DOI
6. Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I, et al. One dose of oral hexarelin protects chronic cardiac function after myocardial infarction. Peptides. 2014;56:156-62. PMID: 24747279. DOI
7. Brywe KG, Leverin AL, Gustavsson M, et al. Growth hormone-releasing peptide hexarelin reduces neonatal brain injury and alters Akt/glycogen synthase kinase-3beta phosphorylation. Endocrinology. 2005;146(11):4665-72. PMID: 16081643. DOI
8. Filigheddu N, Fubini A, Baldanzi G, et al. Hexarelin protects H9c2 cardiomyocytes from doxorubicin-induced cell death. Endocrine. 2001;14(1):113-9. PMID: 11322493. DOI
9. Huang J, Li Y, Zhang J, Liu Y, Lu Q. The Growth Hormone Secretagogue Hexarelin Protects Rat Cardiomyocytes From in vivo Ischemia/Reperfusion Injury Through Interleukin-1 Signaling Pathway. Int Heart J. 2017;58(2):257-263. PMID: 28321024. DOI
10. Agbo E, Liu D, Li M, et al. Modulation of PTEN by hexarelin attenuates coronary artery ligation-induced heart failure in rats. Turk J Med Sci. 2019;49(3):945-958. PMID: 31091855. DOI
11. Agbo E, Li MX, Wang YQ, et al. Hexarelin protects cardiac H9C2 cells from angiotensin II-induced hypertrophy via the regulation of autophagy. Pharmazie. 2019;74(8):485-491. PMID: 31526442. DOI

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