MOTS-c a cvičenie: čo ukazuje publikovaný výskum

Vzťah medzi fyzickou aktivitou a mitochondriálnou funkciou patrí medzi najintenzívnejšie skúmané oblasti fyziológie. Fyzická aktivita sa považuje za hnaciu silu mitochondriálnej biogenézy — procesu, ktorým bunky v reakcii na metabolické nároky zvyšujú svoj obsah mitochondrií. MOTS-c, peptid zložený zo 16 aminokyselín kódovaný mitochondriálnou DNA, sa nachádza na mechanisticky zaujímavom priesečníku: jeho hladiny v obehu reagujú na fyzickú aktivitu a zúčastňuje sa na molekulárnych signálnych dráhach spojených s bunkovou metabolickou adaptáciou.

Tento článok prináša prehľad toho, čo publikovaný výskum zistil o MOTS-c v kontexte fyzickej aktivity, so zameraním na hladiny v obehu, signálne dráhy a súčasný stav poznania. Celý obsah je určený výhradne na vzdelávacie účely.

Čo je MOTS-c?

MOTS-c (Mitochondrial Open reading frame of the Twelve S rRNA type-c) je krátky otvorený čítací rámec kódovaný v géne pre 12S ribozómovú RNA ľudskej mitochondriálnej DNA. Peptid charakterizovali v roku 2015 Lee et al. v prelomovej práci v časopise Cell Metabolism, ktorá ho identifikovala ako mitochondriálne kódovaný peptid ovplyvňujúci metabolickú signalizáciu v predklinických modeloch (PMID: 25738459).

Na rozdiel od väčšiny peptidových hormónov, ktoré sú kódované jadrovou DNA a produkované v špecializovaných sekrečných bunkách, MOTS-c vzniká priamo v mitochondriách — organelách prítomných prakticky v každej bunke tela. To znamená, že MOTS-c môže potenciálne vznikať lokálne v reakcii na metabolické nároky ktoréhokoľvek tkaniva bohatého na mitochondrie vrátane kostrového svalstva, ktoré patrí medzi metabolicky najaktívnejšie tkanivá v tele.

MOTS-c v obehu reaguje na fyzickú aktivitu

Najpriamejšie dôkazy spájajúce MOTS-c s fyzickou aktivitou pochádzajú zo štúdií, ktoré merali hladiny peptidu v obehu pred záťažou a po nej. Von Walden et al. (2021) publikovali v časopise Journal of Applied Physiology štúdiu skúmajúcu, či akútne vytrvalostné cvičenie stimuluje u ľudských subjektov hladiny peptidov odvodených od mitochondrií, vrátane MOTS-c, v obehu (PMID: 34351816). Štúdia zistila, že hladiny MOTS-c v obehu boli po akútnej dávke cvičenia zvýšené, čo je v súlade s hypotézou, že fyzická aktivita aktivuje mitochondriálnu signalizáciu prostredníctvom sekrécie MDP.

Tento nález je zaujímavý, pretože zaraďuje MOTS-c medzi ďalšie signálne molekuly reagujúce na aktivitu — vrátane irizínu, IL-6 a neurotrofického faktora odvodeného od mozgu (BDNF) — ako cirkulujúci faktor, ktorého hladiny sa menia so záťažou. Zároveň nastoľuje mechanistické otázky o vzťahu medzi signalizáciou MOTS-c a metabolickými adaptáciami spojenými s fyzickou aktivitou.

MOTS-c a signalizácia AMPK

Jedným z ústredných mechanizmov, ktorými MOTS-c zrejme ovplyvňuje metabolickú signalizáciu, je aktivácia proteínkinázy aktivovanej AMP (AMPK). AMPK je bunkový senzor energie, ktorý sa aktivuje pri zvýšení pomeru AMP k ATP — stave, ktorý nastáva v pracujúcom svale, keď dopyt po energii prevýši okamžitú ponuku ATP. Aktivácia AMPK je spojená s celým súborom bunkových odpovedí: príjmom glukózy prostredníctvom translokácie GLUT4, oxidáciou mastných kyselín, moduláciou syntézy proteínov a spustením mitochondriálnej biogenézy prostredníctvom PGC-1alpha.

Lee et al. (2016) opísali úlohu MOTS-c v metabolizme svalov a tukov v kontexte aktivácie AMPK a poznamenali, že účinky peptidu na spracovanie glukózy zahŕňali túto dráhu (PMID: 27216708). Mechanistický prekryv medzi signalizáciou MOTS-c a aktiváciou AMPK naznačuje, že MOTS-c môže fungovať ako súčasť bunkového aparátu, ktorý prepája mitochondriálne metabolické snímanie s následnou signalizáciou.

Yang et al. (2021) skúmali interakciu medzi MOTS-c a cvičením v štúdii na myšiach a uviedli, že MOTS-c v kombinácii s cvičením moduloval expresiu PGC-1alpha prostredníctvom signálnej dráhy AMPK (PMID: 33722744). Tieto pozorovania sa obmedzujú na skúmaný myší model.

PGC-1alpha: spoločný cieľ cvičenia a MOTS-c

PGC-1alpha (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) je transkripčný koaktivátor, ktorý sa všeobecne považuje za hlavný regulátor mitochondriálnej biogenézy. Fyzická aktivita zvyšuje expresiu PGC-1alpha v kostrovom svalstve a táto up-regulácia je spojená s tvorbou nových mitochondrií a zmenami oxidačnej kapacity.

Zistenie, že podanie MOTS-c v štúdii Yang et al. (2021) tiež zmenilo expresiu PGC-1alpha, zaraďuje MOTS-c do toho istého regulačného okruhu skúmaného v kontexte mitochondriálnej adaptácie. Otázka, či MOTS-c pôsobí v dráhe vyššie ako PGC-1alpha, alebo či sú oba následnými dôsledkami spoločnej aktivácie AMPK, je oblasťou, ktorá si vyžaduje ďalší mechanistický výskum.

Kostrové svalstvo ako miesto tvorby a účinku MOTS-c

Kostrové svalstvo je významným producentom aj cieľom MOTS-c. Keďže kostrové svalstvo obsahuje vysokú hustotu mitochondrií a počas cvičenia prechádza najväčším metabolickým tokom, je logickým miestom pre biológiu MOTS-c. Výskum Lee et al. (2016) osobitne poukázal na účinky MOTS-c na svalový metabolizmus vrátane jeho schopnosti regulovať využitie mastných kyselín a príjem glukózy vo svalových bunkách (PMID: 27216708).

Kumagai et al. (2022) pridali k svalovej biológii MOTS-c genetický rozmer, keď uviedli, že polymorfizmus MOTS-c K14Q v mtDNA je u ľudských subjektov spojený so zložením svalových vlákien (PMID: 34728329). Tento nález naznačuje, že genetická variabilita samotného MOTS-c je spojená so svalovým fenotypom, čím poskytuje potenciálnu dráhu, cez ktorú mitochondriálna genetická variabilita súvisí so svalovou biológiou.

MOTS-c, inzulínová signalizácia a fyzická aktivita: integrovaný pohľad

Metabolická signalizácia MOTS-c a fyzická aktivita sa zbiehajú vo viacerých spoločných molekulárnych koncových bodoch. Inzulínová signalizácia patrí medzi dráhy skúmané v kontexte pravidelnej aeróbnej aktivity aj MOTS-c v predklinických modeloch. Zdá sa, že oba zahŕňajú aktiváciu AMPK, expresiu a translokáciu GLUT4 a mitochondriálnu adaptáciu sprostredkovanú PGC-1alpha.

To nastoľuje zaujímavú výskumnú otázku: je MOTS-c jedným z molekulárnych mechanizmov spájajúcich fyzickú aktivitu s inzulínovou signalizáciou? Údaje Von Walden et al. (2021) ukazujúce, že cvičenie zvyšuje MOTS-c v obehu, a údaje Yang et al. (2021) o MOTS-c a cvičení v predklinických modeloch sú v súlade s touto hypotézou, no definitívne ju nepotvrdzujú. Na dôkladnejšie overenie tejto hypotézy by boli potrebné kontrolované intervenčné štúdie u ľudí, ktoré by sledovali hladiny MOTS-c spolu s metabolickými ukazovateľmi.

Vek a pokles MOTS-c

Hladiny MOTS-c v obehu zrejme s vekom klesajú, čo je vzorec v súlade so širšími dôkazmi o mitochondriálnej dysfunkcii ako znaku starnutia. To vyvolalo záujem o MOTS-c ako o potenciálny výskumný model na pochopenie mitochondriálneho základu metabolických zmien súvisiacich s vekom.

Práca Lee et al. (2015) uviedla, že podanie MOTS-c starnúcim myšiam zmenilo metabolické parametre a že peptid zrejme pôsobil ako regulátor koordinujúci bunkový metabolizmus s celkovým energetickým stavom organizmu — úloha skúmaná v kontexte toho, ako sa mitochondriálna signalizácia mení s vekom.

Súčasné obmedzenia výskumu

Výskumná oblasť MOTS-c a cvičenia je pomerne mladá a na súčasný súbor dôkazov sa vzťahuje niekoľko dôležitých obmedzení:

• Väčšina mechanistických štúdií sa uskutočnila na hlodavčích modeloch. Ľudské údaje o účinkoch MOTS-c na metabolizmus pri cvičení sú prevažne observačné (merajúce hladiny v obehu) s obmedzeným množstvom údajov z kontrolovaných intervencií.
• Optimálne druhy, intenzity a dĺžky cvičenia na zvýšenie MOTS-c neboli systematicky charakterizované.
• Nie je úplne objasnené, či exogénne podaný MOTS-c vo výskumných modeloch vyvoláva účinky podobné endogénnemu MOTS-c stimulovanému cvičením.
• Štandardizácia stanovenia na meranie MOTS-c v obehu sa stále vyvíja, čo môže ovplyvniť porovnateľnosť medzi štúdiami.

Tieto obmedzenia zdôrazňujú potrebu opatrnosti pri extrapolácii zo súčasných predklinických a mechanistických údajov na závery o ľudskej fyziológii.

Výskumníci skúmajúci MOTS-c v kontexte fyzickej aktivity a metabolizmu nájdu na CertaPeptides sprievodcu výskumom peptidu MOTS-c so základným pozadím a porovnávací článok MOTS-c vs Humanin pre kontext v rámci širšej rodiny peptidov odvodených od mitochondrií.

Kľúčové poznatky

• Akútne vytrvalostné cvičenie zvyšuje u ľudí hladiny MOTS-c v obehu, ako dokumentovali von Walden et al. (2021), čím charakterizujú MOTS-c ako peptid odvodený od mitochondrií reagujúci na aktivitu.
• MOTS-c aktivuje AMPK, ústredný mediátor metabolickej adaptácie, čím vytvára mechanistický prekryv medzi signalizáciou MOTS-c a bunkovou odpoveďou na fyzickú aktivitu.
• V myších modeloch MOTS-c v kombinácii s cvičením moduluje expresiu PGC-1alpha prostredníctvom signalizácie AMPK (Yang et al., 2021).
• Genetická variabilita MOTS-c (polymorfizmus K14Q) je spojená s rozdielmi v zložení svalových vlákien, čím prepája biológiu MOTS-c so svalovým fenotypom.
• V oblasti výskumu u ľudí ide o počiatočné štádium — na stanovenie príčinných vzťahov sú potrebné kontrolované intervenčné štúdie sledujúce MOTS-c spolu s metabolickými ukazovateľmi.

Často kladené otázky

Zvyšuje cvičenie hladiny MOTS-c?

Áno. Výskum von Walden et al. (2021) preukázal, že akútne vytrvalostné cvičenie stimuluje hladiny MOTS-c v obehu u ľudských subjektov. Miera, do akej rôzne druhy, intenzity či dĺžky cvičenia ovplyvňujú hladiny MOTS-c, nebola systematicky zmapovaná.

Ako súvisí MOTS-c s inzulínovou signalizáciou?

Predklinický výskum naznačuje, že podanie MOTS-c je v myších modeloch spojené so zmenami inzulínovej signalizácie. Mechanizmus zahŕňa aktiváciu AMPK a následné účinky na spracovanie glukózy a metabolizmus tukov. To, či a do akej miery sa tieto pozorovania prenášajú na ľudí, je predmetom prebiehajúceho skúmania.

Čo je AMPK a prečo je tu dôležitá?

AMPK (proteínkináza aktivovaná AMP) je bunkový senzor energie, ktorý sa aktivuje pri vyčerpaní ATP, ako k tomu dochádza počas fyzickej aktivity. Je spojená s bunkovými odpoveďami vrátane príjmu glukózy, oxidácie tukov a spustenia mitochondriálnej biogenézy. Aktivácia AMPK prostredníctvom MOTS-c sa mechanisticky prekrýva s bunkovými dráhami zapájanými počas fyzickej aktivity.

Prečo sa o MOTS-c hovorí ako o “mimetiku cvičenia”?

Niektorí výskumníci použili na opis MOTS-c pojem “mimetikum cvičenia” — vedeckú skratku pre molekulu, ktorá aktivuje dráhy prekrývajúce sa s tými, ktoré sa zapájajú počas fyzickej aktivity. Interakcia pozorovaná v myšej štúdii Yang et al. (2021) naznačuje, že tento vzťah je zložitejší než jednoduché napodobňovanie. Výskum v tejto oblasti prebieha a pre ľudské aplikácie zatiaľ nie je definitívny.

Akú úlohu zohráva PGC-1alpha v biológii MOTS-c?

PGC-1alpha je kľúčový transkripčný koaktivátor, ktorý poháňa mitochondriálnu biogenézu. Výskum naznačuje, že podanie MOTS-c mení expresiu PGC-1alpha v myších modeloch. Otázka, či MOTS-c pôsobí priamo vyššie v dráhe pred PGC-1alpha, alebo prostredníctvom spoločných regulátorov vyššie v dráhe, ako je AMPK, zostáva predmetom skúmania.

Referencie

1. Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. PMID: 25738459
2. Lee C, Kim KH, Cohen P. (2016). MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. PMID: 27216708
3. Yang B, Yu Q, Chang B, et al. (2021). MOTS-c interacts synergistically with exercise intervention to regulate PGC-1alpha expression, attenuate insulin resistance and enhance glucose metabolism in mice via AMPK signaling pathway. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. PMID: 33722744
4. von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. (2021). Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). PMID: 34351816
5. Kumagai H, Natsume T, Kim SJ, et al. (2022). The MOTS-c K14Q polymorphism in the mtDNA is associated with muscle fiber composition and muscular performance. Biochim Biophys Acta Gen Subj. PMID: 34728329

---

Upozornenie: Tento článok je určený výhradne na vzdelávacie a výskumné účely. Poskytnuté informácie nepredstavujú lekársku radu. Pred začatím akéhokoľvek výskumného protokolu sa vždy poraďte s kvalifikovanými odborníkmi. Produkty CertaPeptides sa predávajú výhradne na laboratórne výskumné použitie a nie sú určené na ľudskú spotrebu.