MOTS-c ja liikunta: mitä julkaistu tutkimus osoittaa

Fyysisen aktiivisuuden ja mitokondrioiden toiminnan välinen yhteys on yksi fysiologian intensiivisimmin tutkituista aihealueista. Fyysinen aktiivisuus tunnetaan mitokondrioiden biogeneesin — sen prosessin, jossa solut lisäävät mitokondriosisältöään aineenvaihdunnallisen tarpeen mukaan — käynnistäjänä. MOTS-c, mitokondrio-DNA:n koodaama 16 aminohapon peptidi, sijoittuu mekanistisesti kiinnostavaan risteyskohtaan: sen verenkierrossa olevat pitoisuudet reagoivat fyysiseen aktiivisuuteen, ja se osallistuu solujen aineenvaihdunnalliseen sopeutumiseen liittyviin molekyylitason signalointireitteihin.

Tässä artikkelissa tarkastellaan, mitä julkaistu tutkimus on osoittanut MOTS-c:stä fyysisen aktiivisuuden yhteydessä, keskittyen verenkierrossa oleviin pitoisuuksiin, signalointireitteihin ja tieteen nykytilaan. Kaikki sisältö on tarkoitettu vain opetuskäyttöön.

Mikä MOTS-c on?

MOTS-c (Mitochondrial Open reading frame of the Twelve S rRNA type-c) on lyhyt avoin lukukehys, joka koodautuu ihmisen mitokondrio-DNA:n 12S-ribosomaalisen RNA:n geenistä. Lee ym. karakterisoivat peptidin vuonna 2015 merkittävässä Cell Metabolism -julkaisussa, jossa se tunnistettiin mitokondrioissa koodautuvaksi peptidiksi, joka vaikuttaa aineenvaihdunnalliseen signalointiin prekliinisissä malleissa (PMID: 25738459).

Toisin kuin useimmat peptidihormonit, jotka koodautuvat tuman DNA:sta ja tuotetaan erikoistuneissa erityssoluissa, MOTS-c tuotetaan itse mitokondrioissa — soluelimissä, joita on lähes jokaisessa kehon solussa. Tämä tarkoittaa, että MOTS-c:tä voidaan mahdollisesti tuottaa paikallisesti minkä tahansa mitokondrioita runsaasti sisältävän kudoksen aineenvaihdunnallisten tarpeiden mukaan, mukaan lukien luurankolihas, joka on yksi kehon aineenvaihdunnallisesti aktiivisimmista kudoksista.

Verenkierrossa oleva MOTS-c reagoi fyysiseen aktiivisuuteen

Suorin MOTS-c:n ja fyysisen aktiivisuuden yhdistävä näyttö tulee tutkimuksista, joissa on mitattu verenkierrossa olevia peptidipitoisuuksia ennen rasitusta ja sen jälkeen. Von Walden ym. (2021) julkaisivat Journal of Applied Physiology -lehdessä tutkimuksen, jossa selvitettiin, stimuloiko akuutti kestävyysliikunta mitokondrioperäisten peptidien, mukaan lukien MOTS-c, verenkierrossa olevia pitoisuuksia ihmiskoehenkilöillä (PMID: 34351816). Tutkimuksessa havaittiin, että MOTS-c:n verenkierrossa olevat pitoisuudet olivat kohonneet akuutin liikuntasuorituksen jälkeen, mikä on yhdenmukaista sen hypoteesin kanssa, että fyysinen aktiivisuus aktivoi mitokondriosignalointia MDP-erityksen kautta.

Tämä havainto on kiinnostava, koska se asettaa MOTS-c:n muiden aktiivisuuteen reagoivien signalointimolekyylien — kuten irisiinin, IL-6:n ja aivoperäisen hermokasvutekijän (BDNF) — rinnalle verenkierrossa olevana tekijänä, jonka pitoisuudet muuttuvat rasituksen myötä. Se herättää myös mekanistisia kysymyksiä MOTS-c-signaloinnin ja fyysiseen aktiivisuuteen liittyvien aineenvaihdunnallisten sopeutumien välisestä suhteesta.

MOTS-c ja AMPK-signalointi

Yksi keskeisistä mekanismeista, joiden kautta MOTS-c näyttää vaikuttavan aineenvaihdunnalliseen signalointiin, on AMP-aktivoituvan proteiinikinaasin (AMPK) aktivointi. AMPK on solun energia-anturi, joka aktivoituu, kun AMP:n suhde ATP:hen kasvaa — tilanne, joka syntyy työskentelevässä lihaksessa, kun energiantarve ylittää välittömän ATP:n saatavuuden. AMPK:n aktivoituminen liittyy joukkoon solutason vasteita: glukoosin ottoon GLUT4:n siirtymän kautta, rasvahappojen hapetukseen, proteiinisynteesin säätelyyn ja mitokondrioiden biogeneesin käynnistymiseen PGC-1alpha:n välityksellä.

Lee ym. (2016) kuvasivat MOTS-c:n roolia lihas- ja rasva-aineenvaihdunnassa AMPK:n aktivoitumisen yhteydessä ja totesivat, että peptidin vaikutukset glukoosin käsittelyyn välittyivät tämän reitin kautta (PMID: 27216708). MOTS-c-signaloinnin ja AMPK:n aktivoitumisen mekanistinen päällekkäisyys viittaa siihen, että MOTS-c voi toimia osana solukoneistoa, joka yhdistää mitokondrioiden aineenvaihdunnallisen aistimisen alavirran signalointiin.

Yang ym. (2021) tutkivat MOTS-c:n ja liikunnan välistä vuorovaikutusta hiirikokeessa ja raportoivat, että MOTS-c muokkasi PGC-1alpha:n ilmentymistä AMPK-signalointireitin kautta yhdistettynä liikuntaan (PMID: 33722744). Nämä havainnot rajoittuvat tutkittuun hiirimalliin.

PGC-1alpha: liikunnan ja MOTS-c:n yhteinen kohde

PGC-1alpha (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) on transkription koaktivaattori, jota pidetään laajalti mitokondrioiden biogeneesin pääsäätelijänä. Fyysinen aktiivisuus lisää PGC-1alpha:n ilmentymistä luurankolihaksessa, ja tämä lisääntynyt ilmentyminen liittyy uusien mitokondrioiden tuotantoon ja hapetuskapasiteetin muutoksiin.

Havainto, että MOTS-c:n antaminen muutti myös PGC-1alpha:n ilmentymistä Yang ym. (2021) -tutkimuksessa, asettaa MOTS-c:n samaan säätelypiiriin, jota on tutkittu mitokondrioiden sopeutumisen yhteydessä. Se, toimiiko MOTS-c PGC-1alpha:n yläpuolella vai ovatko molemmat yhteisen AMPK:n aktivoitumisen alavirran seurauksia, on alue, joka vaatii lisää mekanistista tutkimusta.

Luurankolihas MOTS-c:n tuotannon ja vaikutuksen paikkana

Luurankolihas on sekä merkittävä MOTS-c:n tuottaja että kohde. Koska luurankolihas sisältää runsaasti mitokondrioita ja siinä tapahtuu suurin aineenvaihdunnallinen vaihtelu liikunnan aikana, se on looginen paikka MOTS-c:n biologialle. Lee ym. (2016) tutkimus korosti erityisesti MOTS-c:n vaikutuksia lihasaineenvaihduntaan, mukaan lukien sen kyky säädellä rasvahappojen käyttöä ja glukoosin ottoa lihassoluissa (PMID: 27216708).

Kumagai ym. (2022) toivat MOTS-c:n lihasbiologiaan geneettisen ulottuvuuden raportoimalla, että mtDNA:n MOTS-c K14Q -polymorfismi on yhteydessä lihassyiden koostumukseen ihmiskoehenkilöillä (PMID: 34728329). Tämä havainto viittaa siihen, että geneettinen vaihtelu itse MOTS-c:ssä on yhteydessä lihasfenotyyppiin, mikä tarjoaa mahdollisen reitin, jonka kautta mitokondrioiden geneettinen vaihtelu liittyy lihasbiologiaan.

MOTS-c, insuliinisignalointi ja fyysinen aktiivisuus: kokonaiskuva

MOTS-c:n ja fyysisen aktiivisuuden aineenvaihdunnallinen signalointi kohtaavat useissa yhteisissä molekyylitason päätepisteissä. Insuliinisignalointi on yksi reiteistä, joita on tutkittu sekä säännöllisen aerobisen aktiivisuuden että MOTS-c:n yhteydessä prekliinisissä malleissa. Molemmat näyttävät sisältävän AMPK:n aktivoitumisen, GLUT4:n ilmentymisen ja siirtymän sekä PGC-1alpha:n välittämän mitokondrioiden sopeutumisen.

Tämä herättää kiinnostavan tutkimuskysymyksen: onko MOTS-c yksi niistä molekyylitason mekanismeista, jotka yhdistävät fyysisen aktiivisuuden insuliinisignalointiin? Von Walden ym. (2021) tiedot, jotka osoittavat liikunnan lisäävän verenkierrossa olevaa MOTS-c:tä, sekä Yang ym. (2021) tiedot MOTS-c:stä ja liikunnasta prekliinisissä malleissa ovat yhdenmukaisia tämän hypoteesin kanssa, mutta eivät vahvista sitä lopullisesti. Tämän hypoteesin tiukempi testaaminen edellyttäisi ihmisillä tehtäviä kontrolloituja interventiotutkimuksia, joissa seurataan MOTS-c-pitoisuuksia aineenvaihduntamarkkerien rinnalla.

Ikä ja MOTS-c:n väheneminen

Verenkierrossa olevat MOTS-c-pitoisuudet näyttävät vähenevän iän myötä, mikä on yhdenmukaista laajemman näytön kanssa mitokondrioiden toimintahäiriöstä ikääntymisen piirteenä. Tämä on herättänyt kiinnostusta MOTS-c:hen mahdollisena tutkimusmallina ikään liittyvän aineenvaihdunnallisen muutoksen mitokondriaalisen perustan ymmärtämiseksi.

Lee ym. (2015) julkaisu raportoi, että MOTS-c:n antaminen ikääntyville hiirille muutti aineenvaihdunnallisia parametreja ja että peptidi näytti toimivan säätelijänä, joka koordinoi solujen aineenvaihduntaa eliön yleisen energiatilan kanssa — rooli, jota on tutkittu sen yhteydessä, miten mitokondriosignalointi muuttuu iän myötä.

Nykyisen tutkimuksen rajoitukset

MOTS-c:n ja liikunnan tutkimusala on suhteellisen nuori, ja nykyiseen näyttöön liittyy useita tärkeitä rajoituksia:

Suurin osa mekanistisista tutkimuksista on tehty jyrsijämalleilla. Ihmisiä koskeva tieto MOTS-c:n vaikutuksista liikunta-aineenvaihduntaan on suurelta osin havainnoivaa (verenkierrossa olevien pitoisuuksien mittaamista), ja kontrolloitua interventiotietoa on rajoitetusti.
MOTS-c:n kohottamisen kannalta optimaalisia liikuntamuotoja, -intensiteettejä ja -kestoja ei ole systemaattisesti kartoitettu.
Ei ole täysin selvitetty, tuottaako tutkimusmalleissa ulkoisesti annettu MOTS-c samankaltaisia vaikutuksia kuin endogeeninen, liikunnan stimuloima MOTS-c.
Verenkierrossa olevan MOTS-c:n mittaamiseen käytettävien määritysmenetelmien standardointi on vielä kehittymässä, mikä voi vaikuttaa tutkimusten väliseen vertailukelpoisuuteen.

Nämä rajoitukset korostavat varovaisuuden tarvetta, kun nykyisistä prekliinisistä ja mekanistisista tiedoista tehdään päätelmiä ihmisen fysiologiasta.

MOTS-c:tä fyysisen aktiivisuuden ja aineenvaihdunnan yhteydessä tutkivat löytävät CertaPeptidesin sivustolta MOTS-c-peptidin tutkimusoppaan perustaustaksi sekä MOTS-c vs. Humanin -vertailuartikkelin laajempaan mitokondrioperäisten peptidien perheeseen liittyväksi taustaksi.

Keskeiset huomiot

Akuutti kestävyysliikunta kohottaa verenkierrossa olevia MOTS-c-pitoisuuksia ihmisillä, kuten von Walden ym. (2021) ovat dokumentoineet, mikä luonnehtii MOTS-c:tä aktiivisuuteen reagoivaksi mitokondrioperäiseksi peptidiksi.
MOTS-c aktivoi AMPK:n, joka on aineenvaihdunnallisen sopeutumisen keskeinen välittäjä, luoden mekanistisen päällekkäisyyden MOTS-c-signaloinnin ja fyysiseen aktiivisuuteen kohdistuvan solutason vasteen välille.
Hiirimalleissa MOTS-c muokkaa PGC-1alpha:n ilmentymistä AMPK-signaloinnin kautta yhdistettynä liikuntaan (Yang ym., 2021).
Geneettinen vaihtelu MOTS-c:ssä (K14Q-polymorfismi) on yhteydessä eroihin lihassyiden koostumuksessa, mikä yhdistää MOTS-c:n biologian lihasfenotyyppiin.
Ala on ihmisillä varhaisessa vaiheessa — syy-seuraussuhteiden osoittamiseksi tarvitaan kontrolloituja interventiotutkimuksia, joissa seurataan MOTS-c:tä aineenvaihduntamarkkerien rinnalla.

Usein kysytyt kysymykset

Lisääkö liikunta MOTS-c-pitoisuuksia?

Kyllä. Von Walden ym. (2021) tutkimus osoitti, että akuutti kestävyysliikunta stimuloi verenkierrossa olevia MOTS-c-pitoisuuksia ihmiskoehenkilöillä. Sitä, missä määrin erilaiset liikuntatyypit, -intensiteetit tai -kestot vaikuttavat MOTS-c-pitoisuuksiin, ei ole systemaattisesti kartoitettu.

Miten MOTS-c liittyy insuliinisignalointiin?

Prekliininen tutkimus osoittaa, että MOTS-c:n antaminen on yhteydessä insuliinisignaloinnin muutoksiin hiirimalleissa. Mekanismiin liittyy AMPK:n aktivoituminen ja alavirran vaikutukset glukoosin käsittelyyn ja rasva-aineenvaihduntaan. Se, siirtyvätkö nämä havainnot ihmisiin ja missä määrin, on jatkuvan tutkimuksen kohteena.

Mikä AMPK on ja miksi sillä on merkitystä tässä?

AMPK (AMP-aktivoituva proteiinikinaasi) on solun energia-anturi, joka aktivoituu, kun ATP ehtyy, kuten fyysisen aktiivisuuden aikana tapahtuu. Se liittyy solutason vasteisiin, kuten glukoosin ottoon, rasvan hapetukseen ja mitokondrioiden biogeneesin käynnistymiseen. MOTS-c:n aiheuttama AMPK:n aktivointi on mekanistisesti päällekkäistä niiden solureittien kanssa, jotka aktivoituvat fyysisen aktiivisuuden aikana.

Miksi MOTS-c:stä puhutaan “liikunnan jäljittelijänä”?

Jotkut tutkijat ovat käyttäneet termiä “liikunnan jäljittelijä” kuvaamaan MOTS-c:tä — tieteellinen lyhennysilmaisu molekyylille, joka aktivoi reittejä, jotka ovat päällekkäisiä fyysisen aktiivisuuden aikana aktivoituvien reittien kanssa. Yang ym. (2021) hiirikokeessa havaittu vuorovaikutus viittaa siihen, että suhde on monimutkaisempi kuin pelkkä jäljittely. Tämän alan tutkimus on käynnissä eikä ole vielä lopullista ihmissovellusten osalta.

Mikä rooli PGC-1alpha:lla on MOTS-c:n biologiassa?

PGC-1alpha on keskeinen transkription koaktivaattori, joka ohjaa mitokondrioiden biogeneesiä. Tutkimus viittaa siihen, että MOTS-c:n antaminen muuttaa PGC-1alpha:n ilmentymistä hiirimalleissa. Se, toimiiko MOTS-c suoraan PGC-1alpha:n yläpuolella vai yhteisten ylävirran säätelijöiden, kuten AMPK:n, kautta, on edelleen tutkimuksen kohteena.

Lähteet

Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. PMID: 25738459
Lee C, Kim KH, Cohen P. (2016). MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. PMID: 27216708
Yang B, Yu Q, Chang B, et al. (2021). MOTS-c interacts synergistically with exercise intervention to regulate PGC-1alpha expression, attenuate insulin resistance and enhance glucose metabolism in mice via AMPK signaling pathway. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. PMID: 33722744
von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. (2021). Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). PMID: 34351816
Kumagai H, Natsume T, Kim SJ, et al. (2022). The MOTS-c K14Q polymorphism in the mtDNA is associated with muscle fiber composition and muscular performance. Biochim Biophys Acta Gen Subj. PMID: 34728329

Vastuuvapauslauseke: Tämä artikkeli on tarkoitettu vain opetus- ja tutkimuskäyttöön. Annetut tiedot eivät ole lääketieteellistä neuvontaa. Konsultoi aina päteviä ammattilaisia ennen minkään tutkimusprotokollan aloittamista. CertaPeptides-tuotteet myydään vain laboratoriotutkimuskäyttöön, eikä niitä ole tarkoitettu ihmisravinnoksi.