Răspuns rapid: Ipamorelina este o pentapeptidă sintetică (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) și prima peptidă cu adevărat selectivă care eliberează hormonul de creștere (GHRP). Aceasta activează receptorul de grelină GHS-R1a de pe somatotropele hipofizare pentru a declanșa eliberarea pulsatilă de GH, dar, spre deosebire de GHRP-uri anterioare precum GHRP-6, GHRP-2 și hexarelin, nu crește semnificativ nivelurile de cortizol, ACTH sau prolactină în lucrările preclinice publicate. Acest ghid tratează mecanismul ipamorelinei, selectivitatea față de receptor, timpul de înjumătățire, rațiunea combinării cu analogi de GHRH precum CJC-1295 și protocoalele studiilor preclinice. Numai pentru scopuri de cercetare. Nu este destinat consumului uman.
Ce este ipamorelina?
Ipamorelina (denumire de cod NNC 26-0161) este o pentapeptidă sintetică descrisă pentru prima dată la sfârșitul anilor 1990 de cercetători de la Novo Nordisk. Din punct de vedere chimic, este Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2, o peptidă cu reziduuri nenaturale, concepută pentru a acționa selectiv asupra receptorului de grelină, lăsând neafectate căile de semnalizare adiacente. La momentul descoperirii, scopul său prevăzut era acela de a servi ca instrument de cercetare pentru studierea secreției hormonului de creștere și a funcției hipofizare în modele animale.
În literatura despre hormonul de creștere, peptidele care stimulează eliberarea de GH sunt împărțite în două clase mecanistice. Analogii de GHRH (sermorelină, tesamorelină, CJC-1295) imită hormonul endogen de eliberare a hormonului de creștere și acționează asupra receptorului GHRH. GHRP-urile (peptide care eliberează hormonul de creștere) precum GHRP-2, GHRP-6, hexarelin și ipamorelina acționează în schimb asupra receptorului de grelină GHS-R1a. Ipamorelina se încadrează ferm în clasa GHRP. Nu este un analog de GHRH, un SARM sau un mimetic veritabil al grelinei, deși împarte un receptor cu grelina. Pentru o hartă mai amplă a familiei de peptide GH, consultați ghidul nostru de cercetare despre sermorelină și pilonul despre tesamorelină.
Mecanism de acțiune: activarea GHS-R1a și farmacologia pulsului de GH
Ipamorelina se leagă de receptorul de tip 1a al secretagogului hormonului de creștere (GHS-R1a), un receptor cuplat cu proteina G, cu șapte domenii transmembranare, exprimat pe somatotropele hipofizei anterioare și în nucleul arcuat hipotalamic. GHS-R1a este același receptor vizat de grelina endogenă. Când ipamorelina ocupă receptorul, declanșează activarea, mediată de Gq, a fosfolipazei C, eliberarea de IP3 și o creștere a calciului intracelular în interiorul somatotropelor. Semnalul de calciu determină exocitoza granulelor de GH prestocate în circulația portală hipofizară (Raun et al., 1998; Smith et al., 1999).
Două caracteristici deosebesc acest mecanism de administrarea continuă de GH exogen. În primul rând, ipamorelina acționează asupra hipofizei, nu asupra țesuturilor periferice, valorificând astfel propria rezervă de GH a animalului, în loc să o ocolească. În al doilea rând, eliberarea este pulsatilă. Secreția endogenă de GH la mamiferele sănătoase are loc în 5 până la 7 explozii distincte la fiecare 24 de ore, cea mai mare având loc în timpul somnului cu unde lente. Ipamorelina se adaugă acestei arhitecturi, în loc să o aplatizeze, ceea ce este unul dintre motivele pentru care reprezintă o sondă utilă pentru studierea fiziologiei pulsatile a GH la animalele de cercetare.
De ce contează caracterul pulsatil
Caracterul pulsatil nu este un cuvânt de marketing. Lucrările preclinice au arătat că diferite căi de semnalizare din aval ale GH în ficat răspund diferit la expunerea pulsatilă față de cea continuă la GH. Activarea STAT5b, transcripția IGF-1 și expresia genică hepatică specifică sexului urmăresc toate forma curbei GH, nu doar aria de sub aceasta. Prin urmare, cercetătorii care studiază biologia GH preferă adesea un secretagog pulsatil precum ipamorelina în locul perfuziei directe de rhGH, atunci când scopul este modelarea GH fiziologic, mai degrabă decât a unei expuneri suprafiziologice (Jaffe et al., 1998).
Cale independentă de GHRH
Ipamorelina nu acționează prin intermediul receptorului GHRH. Acest lucru este important din punct de vedere mecanistic, deoarece GHRH și GHS-R1a converg asupra aceluiași grup de somatotrope, dar prin cascade de semnalizare separate. În lucrările preclinice, coadministrarea unui analog de GHRH cu un GHRP produce un răspuns al GH mai mare decât suma aritmetică a fiecărui agent în parte, un fenomen documentat de Bowers și colegii la mai multe specii. Aceasta este rațiunea farmacologică a combinării ipamorelinei cu CJC-1295, discutată mai jos.
Selectivitatea față de receptor: de ce contează GHS-R1a
Familia receptorilor de grelină este mai complicată decât o singură țintă. Există cel puțin trei entități moleculare relevante pentru farmacologia GHRP:
- GHS-R1a este receptorul de grelină funcțional, cuplat cu proteina G, responsabil de eliberarea de GH, semnalizarea apetitului și mai multe efecte centrale. Aceasta este ținta prevăzută pentru ipamorelină.
- GHS-R1b este o variantă de splicing trunchiată, cu cinci domenii transmembranare, care nu se cuplează cu proteinele G în modul canonic. Rolul său fiziologic rămâne dezbătut.
- CD36 este un receptor scavenger care leagă hexarelina și alte câteva GHRP-uri în țesutul cardiac. Interacțiunea cu CD36 a fost asociată cu efecte cardiovasculare non-GH ale hexarelinei în modele de rozătoare.
Punctul forte al ipamorelinei în literatura de cercetare este că este foarte selectivă pentru GHS-R1a. Studiile de legare publicate arată că ipamorelina nu interacționează semnificativ cu CD36 și nu activează căile neuroendocrine care determină eliberarea de cortizol, ACTH sau prolactină (Raun et al., 1998). Acest profil de selectivitate curat este motivul pentru care ipamorelina este adesea aleasă în locul hexarelinei sau al GHRP-6 atunci când întrebarea de cercetare vizează în mod specific GH, și nu întregul spectru al biologiei receptorului de grelină. Pentru o comparație directă cu vărul mai puțin selectiv din clasă, consultați ghidul nostru de cercetare despre hexarelină.
Profilul farmacologic al ipamorelinei comparativ cu alte GHRP-uri
Tabelul de mai jos compară ipamorelina cu celelalte trei GHRP-uri menționate frecvent în literatura de cercetare. Toate valorile provin din publicații preclinice.
| Compus | Selectivitate GHS-R1a | Forma pulsului de GH | Cortizol / ACTH | Prolactină | Timp de înjumătățire plasmatică |
|---|---|---|---|---|---|
| Ipamorelină | Ridicată, curată | Pulsatilă, dependentă de hipofiză | Fără creștere semnificativă | Fără creștere semnificativă | Aproximativ 2 ore |
| GHRP-2 | Ridicată pentru GHS-R1a, dar cu activitate mai largă | Pulsatilă, vârf mai mare | Creștere ușoară până la moderată | Creștere ușoară | Aproximativ 15 până la 20 de minute |
| GHRP-6 | Moderată, leagă CD36 | Pulsatilă, vârf mare | Creștere măsurabilă | Creștere măsurabilă | Aproximativ 15 până la 30 de minute |
| Hexarelină | Puternică pentru GHS-R1a și CD36 | Pulsatilă, cel mai mare vârf | Creștere semnificativă | Creștere semnificativă | Aproximativ 55 de minute |
Valorile timpului de înjumătățire se referă la persistența în plasmă, nu la durata pulsului de GH. În termeni practici, o singură injecție de ipamorelină produce un vârf măsurabil de GH care atinge maximul la 15 până la 30 de minute după administrare și revine la valoarea inițială în aproximativ 120 de minute. Pulsul de GH este mai scurt decât timpul de înjumătățire plasmatică deoarece hipofiza își eliberează devreme rezervele de GH preformat și are nevoie de timp pentru a resintetiza granulele.
Ipamorelină plus CJC-1295: sinergia dintre GHRH și GHRP
Cea mai discutată întrebare de cercetare privind ipamorelina este dacă aceasta ar trebui combinată cu un analog de GHRH și, în caz afirmativ, cu care anume. Argumentul farmacologic se bazează pe populații de receptori separate care converg către același rezultat secretor. Un analog de GHRH precum CJC-1295 (cu sau fără DAC) crește nivelul de AMP ciclic în somatotrope, pregătindu-le pentru secreție. Un GHRP precum ipamorelina declanșează apoi exocitoza, mediată de calciu, a granulelor pregătite. Semnalul combinat produce o eliberare de GH mai mare decât cea a fiecărui agent în parte.
În cercetare se folosesc două variante de CJC-1295. GRF(1-29) modificat, numit uneori CJC-1295 fără DAC, are un timp de înjumătățire scurt, de aproximativ 30 de minute, și este de obicei coinjectat cu ipamorelină. CJC-1295 DAC conține un complex de afinitate față de medicament (drug affinity complex) care prelungește timpul de înjumătățire plasmatică la aproximativ 6 până la 8 zile prin legarea reversibilă de albumină, ceea ce creează un ton GHRH susținut în fundal. Cercetătorii care studiază pulsuri GH distincte preferă adesea GRF(1-29) modificat pentru o rezoluție temporală mai clară, în timp ce cei care studiază creșterea cronică a GH folosesc CJC-1295 DAC. Consultați ghidul nostru de cercetare despre CJC-1295 DAC pentru detalierea completă a farmacologiei.
Rapoartele publicate despre o eliberare de GH de la aditivă la sinergică în cazul expunerii combinate la GHRH plus GHRP sunt anterioare ipamorelinei în mod specific și provin din lucrările lui Bowers cu GHRP-uri anterioare, din anii 1990. Studii ulterioare au reprodus tiparul cu ipamorelină și CJC-1295 în modele de rozătoare și primate. Concluzia practică pentru un laborator este că această combinație permite unui cercetător să investigheze ambele componente ale reglării GH într-un singur experiment.
Rezumatul studiilor preclinice
Tabelul de mai jos rezumă trei studii frecvent citate despre ipamorelină. Toate sunt lucrări preclinice sau efectuate pe voluntari sănătoși. Niciunul nu susține afirmații terapeutice.
| Studiu | Model | Constatare principală | Identificator |
|---|---|---|---|
| Raun et al., 1998 | Hipofiză de șobolan in vitro și porcine, șobolan in vivo | Prima descriere a ipamorelinei ca secretagog selectiv al GH. A demonstrat eliberarea de GH fără creșterea ACTH, cortizol sau prolactină. | PMID 9849822 |
| Gobburu et al., 1999 | Voluntari umani sănătoși, studiu farmacocinetic | A caracterizat cinetica plasmatică a ipamorelinei și relația doză-răspuns pentru eliberarea de GH. A raportat un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 2 ore, cu expunere proporțională cu doza. | PMID 10027489 |
| Beck et al., 2014 | Ileus postoperator, model de șobolan | A investigat efectul ipamorelinei asupra motilității gastrointestinale într-un model postoperator de rozătoare, explorând semnalizarea prokinetică mediată de receptorul de grelină. | PMID 24448593 |
Anderson et al. (2001) au extins lucrările timpurii la porcine, arătând că administrarea repetată de ipamorelină a susținut secreția de GH și modificări ale compoziției corporale într-un model de creștere la animale de fermă (PMID 11322503). Nass et al. (2008) au studiat un mimetic oral al grelinei la adulți în vârstă, oferind context de referință pentru farmacologia receptorului de grelină la om, deși compusul utilizat nu a fost ipamorelina propriu-zisă (PMID 18981485). Ghigo et al. (1997) reprezintă recenzia standard asupra clasei GHRP în ansamblu (PMID 9186261).
Farmacocinetică: absorbție, distribuție, timp de înjumătățire
În studiile preclinice, ipamorelina se administrează subcutanat sau intramuscular. Biodisponibilitatea orală este scăzută deoarece peptida este degradată de proteazele gastrointestinale. După injectarea subcutanată la om, concentrația plasmatică atinge maximul în 15 până la 30 de minute. Timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 2 ore, ceea ce este mult pentru un GHRP (GHRP-6 și hexarelina au valori mai scurte), dar puțin în comparație cu analogii de GHRH care conțin complexe de afinitate față de medicament.
Răspunsul GH nu urmărește liniar nivelul plasmatic al ipamorelinei. Odată ce pulsul de GH este eliberat, somatotropele intră într-o fereastră refractară în timpul căreia un stimul ulterior produce un răspuns GH mai mic, până când granulele de GH preformat sunt resintetizate. Acest comportament refractar este intrinsec mecanismului pulsatil de eliberare a GH și reprezintă o considerație standard la interpretarea farmacologiei axei GH.
Refractaritatea somatotropelor și farmacologia pulsului
O caracteristică farmacologică relevantă pentru cercetarea ipamorelinei este refractaritatea somatotropelor. Odată ce un puls de GH este eliberat, somatotropele hipofizare intră într-o fereastră refractară în timpul căreia răspunsul GH la un stimul ulterior este atenuat, până când granulele de GH preformat sunt resintetizate. Acest comportament refractar este intrinsec mecanismului pulsatil de eliberare a GH și reprezintă o considerație standard la interpretarea farmacologiei axei GH în modele de cercetare. Numai pentru scopuri de cercetare. Nu este destinat consumului uman.
Depozitare și reconstituire pentru cercetare
Ipamorelina este furnizată sub formă de pulbere liofilizată în flacoane de sticlă sigilate. Manipulată corect, peptida uscată este stabilă timp de doi până la trei ani la temperaturi de refrigerare. Manipulată necorespunzător, își pierde potența în câteva săptămâni.
- Depozitarea liofilizată. Depozitați flacoanele sigilate la 2 până la 8 grade Celsius, protejate de lumină și umezeală. Depozitarea la congelator, la minus 20 de grade, este acceptabilă pentru stocul pe termen lung și prelungește stabilitatea.
- Solventul de reconstituire. Apa bacteriostatică pentru injecții este solventul de reconstituire standard în mediile de cercetare, deoarece conținutul de alcool benzilic suprimă creșterea microbiană în protocoalele cu utilizări multiple.
- Stabilitatea după reconstituire. După reconstituire, depozitați soluția la 2 până la 8 grade Celsius. Stabilitatea în apă bacteriostatică este de obicei de două până la patru săptămâni, unele rapoarte preclinice extinzând-o la opt săptămâni în condiții stricte de lanț de frig.
- Tehnica de manipulare. Injectați solventul lent pe peretele de sticlă, nu direct pe pastila de peptidă. Rotiți ușor, nu agitați. Evitați ciclurile repetate de temperatură.
Pentru un ghid pas cu pas detaliat, consultați ghidul nostru privind tehnica de reconstituire și ghidul de depozitare a peptidelor.
Contextul cercetării ipamorelinei în studiile endocrine
În aval de eliberarea pulsatilă de GH, IGF-1 crește, iar axa integrată GH-IGF-1 este activată în modele animale. Această semnalizare din aval este motivul pentru care ipamorelina apare în literatura de endocrinologie preclinică privind receptorul GHS-R1a, ileusul postoperator și fiziologia axei GH. Nimic din toate acestea nu susține o afirmație terapeutică sau privind compoziția corporală pentru oameni; CertaPeptides furnizează ipamorelina exclusiv ca reactiv de cercetare.
Întrebări frecvente
Care este timpul de înjumătățire al ipamorelinei?
Lucrările farmacocinetice publicate raportează un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 2 ore după administrarea subcutanată. Pulsul acut de GH este mai scurt decât timpul de înjumătățire plasmatică deoarece somatotropele intră într-o stare refractară după eliberarea granulelor de GH prestocate.
Este ipamorelina cel mai sigur GHRP?
În publicațiile preclinice și cele pe voluntari sănătoși, ipamorelina are cel mai curat profil în afara țintei dintre GHRP-urile obișnuite, fără o creștere semnificativă a cortizolului, ACTH sau prolactinei. Este descrisă în literatură ca un secretagog selectiv al GH. CertaPeptides nu formulează afirmații de siguranță pentru uz uman. Toate produsele sunt furnizate exclusiv în scopuri de cercetare de laborator.
În cât timp acționează ipamorelina în modelele de cercetare?
În studiile pe animale și în cele umane timpurii, GH-ul plasmatic crește în 15 până la 30 de minute de la o doză subcutanată și revine la valoarea inițială în aproximativ 120 de minute. Modificările din aval ale IGF-1 se desfășoară pe parcursul a zile până la săptămâni de administrare repetată.
Provoacă ipamorelina foame, la fel ca grelina?
Ipamorelina se leagă de același receptor ca grelina (GHS-R1a), dar nu produce în mod constant semnalul puternic al apetitului observat în cazul grelinei native sau al GHRP-6. Baza moleculară exactă a acestei selectivități, inclusiv un posibil agonism părtinitor la nivelul GHS-R1a, rămâne un domeniu activ de cercetare.
Se poate combina ipamorelina cu CJC-1295?
Da. Cele două peptide acționează asupra unor receptori separați (receptorul GHRH pentru CJC-1295, GHS-R1a pentru ipamorelină), iar coadministrarea lor produce o eliberare de GH de la aditivă la sinergică în lucrările preclinice. Această combinație este cea mai frecventă combinație de peptide GH din literatura de cercetare. Consultați ghidul nostru de cercetare despre CJC-1295 DAC pentru latura GHRH a combinației.
Funcționează ipamorelina fără CJC-1295?
Da. Ipamorelina produce singură un puls de GH măsurabil prin activarea GHS-R1a. Combinarea sa cu un analog de GHRH amplifică răspunsul, dar nu este necesară pentru a observa eliberarea de GH într-un model de cercetare.
Prin ce se deosebește ipamorelina de GHRP-6?
Ambele acționează asupra GHS-R1a, dar GHRP-6 activează și căile neuroendocrine care cresc cortizolul și prolactina și produce un semnal pronunțat al apetitului. Ipamorelina nu prezintă aceste efecte în afara țintei în lucrările publicate. GHRP-6 are un timp de înjumătățire plasmatică mai scurt (aproximativ 15 până la 30 de minute) în comparație cu ipamorelina (aproximativ 2 ore).
Este ipamorelina un SARM?
Nu. Modulatorii selectivi ai receptorului de androgeni (SARM) acționează asupra receptorului de androgeni. Ipamorelina nu are activitate la nivelul receptorului de androgeni. Este un agonist al receptorului de grelină din clasa peptidelor care eliberează hormonul de creștere.
Variază momentul pulsului de GH pe parcursul zilei?
Secreția endogenă de GH atinge maximul în timpul somnului cu unde lente, așa că pulsul nocturn de GH este cel mai mare al zilei. Răspunsul GH la ipamorelina în sine, în modelele preclinice, este observat independent de momentul zilei. Fiziologia diurnă a GH este o considerație de cercetare în proiectarea studiului, mai degrabă decât o proprietate a compusului.
Cum se compară ipamorelina cu sermorelina sau tesamorelina?
Sermorelina și tesamorelina sunt analogi de GHRH care acționează asupra receptorului GHRH, nu asupra GHS-R1a. Ipamorelina este un GHRP. Ele pot fi combinate în cercetare deoarece acționează asupra unor receptori diferiți. Consultați ghidul nostru de cercetare despre sermorelină și ghidul de cercetare despre tesamorelină pentru latura GHRH a comparației.
Conformitate și declarație privind utilizarea în cercetare
Toate informațiile din acest articol descriu cercetări preclinice și în faze incipiente privind ipamorelina. Nimic din ceea ce este prezentat aici nu constituie sfat medical, o afirmație terapeutică sau o recomandare pentru uz uman. CertaPeptides furnizează ipamorelina și toate celelalte peptide de cercetare sub formă de reactivi de laborator liofilizați, etichetați exclusiv pentru utilizare în cercetare, în cadrul reglementărilor din România și UE. Cercetătorii sunt responsabili de respectarea cerințelor comisiei de etică a instituției lor, a normelor locale de manipulare a substanțelor chimice și a oricărei legislații naționale aplicabile privind medicamentele. Numai pentru scopuri de cercetare. Nu este destinat consumului uman.
Referințe
- Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thøgersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH. (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552-561. PMID: 9849822.
- Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L. (1999). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharmaceutical Research, 16(9), 1412-1416. PMID: 10496658.
- Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD, Ipamorelin 201 and 202 Study Groups. (2014). Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527-1534. PMID: 25331030.
- Anderson LL, Jeftinija S, Scanes CG. (2001). Ipamorelin effects on growth hormone secretion and body composition in swine. Endocrine, 14(1), 73-82. PMID: 11322503.
- Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, Patrie JT, Harrell FE Jr, Clasey JL, et al. (2008). Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Annals of Internal Medicine, 149(9), 601-611. PMID: 18981485.
- Ghigo E, Arvat E, Muccioli G, Camanni F. (1997). Growth hormone-releasing peptides. European Journal of Endocrinology, 136(5), 445-460. PMID: 9186261.
- Smith RG, Van der Ploeg LH, Howard AD, Feighner SD, Cheng K, Hickey GJ, et al. (1997). Peptidomimetic regulation of growth hormone secretion. Endocrine Reviews, 18(5), 621-645. PMID: 9331545.
- Jaffe CA, Ocampo-Lim B, Guo W, Krueger K, Sugahara I, DeMott-Friberg R, Bermann M, Barkan AL. (1998). Regulatory mechanisms of growth hormone secretion are sexually dimorphic. Journal of Clinical Investigation, 102(1), 153-164. PMID: 9649568.
Numai pentru scopuri de cercetare. Nu este destinat consumului uman.
Verificați înainte de a cerceta
Fiecare compus pe care îl listăm se expediază în conformitate cu o specificație de lot a furnizorului, iar loturile selectate sunt însoțite de un COA independent de la o terță parte.