Tesamorelin: kompletny przewodnik badawczy

Tesamorelin to analog hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH), który został przebadany bardziej szczegółowo niż większość peptydów badawczych, a poświęcona mu literatura naukowa obejmuje chemię strukturalną, farmakologię receptorową, farmakokinetykę oraz badania kliniczne. Niniejszy przewodnik przedstawia to, co ta literatura opisuje na temat tego związku jako substancji chemicznej do celów badawczych.

Niniejszy przewodnik omawia mechanizm działania związku Tesamorelin, jego farmakologię receptorową i profil farmakokinetyczny, chemię strukturalną, która odróżnia go od pokrewnych analogów GHRH, a także praktyczne kwestie związane z obchodzeniem się z tym związkiem w kontekście badawczym.

Wyłącznie do celów edukacyjnych i badawczych.

Czym jest Tesamorelin?

Tesamorelin to syntetyczny analog ludzkiego hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH). Natywny peptyd GHRH jest 44-aminokwasowym peptydem wytwarzanym w podwzgórzu, który pobudza przysadkę mózgową do uwalniania hormonu wzrostu (GH). Tesamorelin jest strukturalnie identyczny z aktywną formą GHRH(1-44), ale z grupą kwasu trans-3-heksenowego sprzężoną z jego N-końcem. Ta modyfikacja znacząco wydłuża stabilność cząsteczki w osoczu w porównaniu z niemodyfikowanym GHRH, który ma bardzo krótki okres półtrwania w krążeniu ze względu na szybkie rozszczepianie przez dipeptydylopeptydazę IV (DPP-IV).

W rezultacie powstaje analog GHRH, który zachowuje zdolność natywnego peptydu do wiązania receptora oraz jego aktywność sygnałową, ale utrzymuje się w krwiobiegu wystarczająco długo, aby wywołać przedłużony efekt farmakologiczny. Tesamorelin wiąże się z receptorami GHRH na komórkach somatotropowych przedniego płata przysadki, uruchamiając syntezę i pulsacyjne uwalnianie hormonu wzrostu. Dalszą konsekwencją podwyższonego GH jest zwiększona wątrobowa produkcja insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), który pośredniczy w wielu obwodowych efektach hormonu wzrostu dotyczących metabolizmu i składu ciała.

Ten mechanizm zasadniczo różni się od sekretagogów hormonu wzrostu, takich jak ipamorelin, czy od mimetyków greliny, które działają na inną klasę receptorów (GHS-R1a) za pośrednictwem odrębnego szlaku sygnałowego. To rozróżnienie ma znaczenie dla zrozumienia, co tesamorelin robi, a czego nie robi fizjologicznie — temat omówiony szczegółowo w naszym porównaniu tesamorelin i ipamorelin.

Pochodzenie i rozwój jako analog GHRH

Tesamorelin został opracowany przez Theratechnologies Inc., kanadyjską firmę biofarmaceutyczną. Cząsteczkę zaprojektowano jako stabilizowany analog GHRH(1-44), a jej program rozwoju klinicznego badał zmiany w trzewnej tkance tłuszczowej (VAT) — wewnątrzbrzusznym kompartmencie tłuszczowym, który wykazuje stosunkowo dużą gęstość receptorów GH i z tego względu stanowi przedmiot zainteresowania mechanistycznego w badaniach nad osią GH.

Program rozwoju obejmował dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania fazy III (powszechnie określane jako LIPO-010 i LIPO-011), opublikowane przez Falutz et al. (2007) w New England Journal of Medicine, w których wykorzystano obrazowanie CT do ilościowej oceny zmian w trzewnej tkance tłuszczowej (DOI: 10.1056/NEJMoa072375). Badania te przytoczono tutaj jako opublikowany materiał badawczy dotyczący tego związku.

Kolejna analiza fazy III autorstwa Falutz et al. (2010) w Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism rozszerzyła zbiór danych o większą kohortę i scharakteryzowała zmiany stężenia trójglicerydów oraz innych parametrów lipidowych obok punktów końcowych obrazowania (DOI: 10.1210/jc.2010-0490).

Tesamorelin przeszedł pełny program fazy III oraz przegląd regulacyjny, co jest rzadkością w przypadku związku badanego skądinąd jako peptyd badawczy. W rezultacie opublikowana literatura zawiera uporządkowany zbiór danych farmakokinetycznych oraz danych o zdarzeniach niepożądanych, scharakteryzowany w warunkach kontrolowanych — bardziej kompletny zapis farmakologiczny niż istnieje dla większości analogów GHRH.

Kompleksowy przegląd profilu farmakologicznego tesamorelin autorstwa Grunfeld et al. (2011), opublikowany w Nature Reviews Drug Discovery, przedstawia przystępną syntezę historii rozwoju oraz danych klinicznych (DOI: 10.1038/nrd3362).

Mechanizm działania: jak działa Tesamorelin

Oś GHRH

Wydzielanie hormonu wzrostu przebiega według wzorca pulsacyjnego, regulowanego przez wzajemne oddziaływanie między podwzgórzowym GHRH (pobudzającym) a somatostatyną (hamującą). W warunkach prawidłowej fizjologii neurony podwzgórza uwalniają GHRH w pulsach, które przemieszczają się przez krew wrotną, aby dotrzeć do receptorów GHRH na komórkach somatotropowych przedniego płata przysadki. Wiązanie z receptorem aktywuje cyklazę adenylanową, zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP i uruchamia zarówno syntezę, jak i wydzielanie GH. Somatostatyna przeciwdziała temu efektowi, tłumiąc uwalnianie GH w odstępach międzypulsowych, co tworzy charakterystyczny pulsacyjny profil wydzielania GH.

Tesamorelin, jako analog GHRH, włącza się w tę oś na styku podwzgórza i przysadki. Co kluczowe, zachowuje pulsacyjny charakter uwalniania GH, zamiast wywoływać ciągłe, ponadfizjologiczne podwyższenie GH. Ma to znaczenie mechanistyczne, ponieważ sprzężenie zwrotne somatostatyny pozostaje nienaruszone — układ nie traci swoich regulacyjnych hamulców, jak miałoby to miejsce przy podawaniu egzogennego rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (rhGH).

Od GH przez IGF-1 do efektów metabolicznych

Po uwolnieniu GH z przysadki hormon wzrostu krąży i wiąże się z receptorami GH w wątrobie, stymulując wątrobową produkcję IGF-1. IGF-1 pośredniczy następnie w wielu dalszych efektach GH: lipolizie w tkance tłuszczowej (zwłaszcza w trzewnych magazynach tłuszczu), anabolicznym działaniu na białka w mięśniach oraz efektach dotyczących metabolizmu glukozy. Oś IGF-1 zapewnia również ujemne sprzężenie zwrotne do podwzgórza i przysadki, modulując całościowy poziom wydzielania.

W badaniach nad osią GH trzewna tkanka tłuszczowa stanowi przedmiot szczególnego zainteresowania mechanistycznego. VAT jest bardziej aktywna metabolicznie niż tłuszcz podskórny, wykazuje ekspresję wyższych poziomów enzymów lipolitycznych i jest bardziej wrażliwa na lipolizę stymulowaną przez GH. Zróżnicowana gęstość receptorów GH w poszczególnych kompartmentach tłuszczowych stanowi podstawę specyficznych dla kompartmentu odpowiedzi omawianych w literaturze dotyczącej biologii tkanki tłuszczowej.

Opublikowany dorobek badawczy

Badania nad trzewną tkanką tłuszczową

Podstawowe badania fazy III opublikowali Falutz et al. (2007) — randomizowane, kontrolowane placebo badanie trwające 26 tygodni, w którym wykorzystano obrazowanie CT do pomiaru trzewnej tkanki tłuszczowej i śledzono IGF-1 jako farmakodynamiczny marker zaangażowania osi GH (DOI: 10.1056/NEJMoa072375).

Późniejsza publikacja Falutz et al. (2010) scharakteryzowała profil lipidowy, w tym trójglicerydy i inne parametry metaboliczne, obok punktów końcowych obrazowania, przy bardziej zmiennych wynikach dotyczących glukozy (DOI: 10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff).

Dane z dłuższego okresu, pochodzące z otwartego przedłużenia badania, opublikowali Falutz et al. (2008) w AIDS; profil zdarzeń niepożądanych był zgodny z mechanizmem (podwyższone IGF-1, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, bóle stawów) w wydłużonym okresie obserwacji (DOI: 10.1097/QAD.0b013e32830a5058).

Badania nad lipidami wątrobowymi: Stanley et al. (JAMA)

Stanley et al. (2014) opublikowali w JAMA randomizowane badanie kontrolowane, w którym zbadano zarówno tłuszcz trzewny, jak i wątrobowy z wykorzystaniem punktów końcowych obrazowania (DOI: 10.1001/jama.2014.8334). Wyniki dotyczące wątroby mają znaczenie mechanistyczne, ponieważ oś GH uczestniczy w wątrobowym metabolizmie lipidów.

Obserwacja dotycząca wątroby jest zgodna z uznaną rolą sygnalizacji GH w wątrobowym metabolizmie lipidów. Wzbudziła ona mechanistyczne zainteresowanie badawcze osią wątroba–tkanka tłuszczowa w warunkach modulowanej pulsacyjności GH — obszarem, który pozostaje przedmiotem badań w przedklinicznych i klinicznych modelach badawczych.

Predyktory odpowiedzi i długoterminowa trwałość

Mangili et al. (2015), w publikacji w PLOS ONE, przeanalizowali zbiór danych fazy III w celu zidentyfikowania wyjściowych cech związanych z wielkością odpowiedzi VAT w obrazowaniu — ramy analizy podgrup istotne dla projektowania badań naukowych (DOI: 10.1371/journal.pone.0140358).

Tesamorelin w cukrzycy typu 2: dane dotyczące bezpieczeństwa

Clemmons et al. (2017), w publikacji w PLOS ONE, scharakteryzowali profil metaboliczny i bezpieczeństwa tesamorelin w populacji badawczej z cukrzycą typu 2 — kontekście, w którym stymulacja osi GH ma znaczenie mechanistyczne dla wrażliwości na insulinę i gospodarki glukozą (DOI: 10.1371/journal.pone.0179538).

Badania nad funkcjami poznawczymi

Jednym z kierunków badań, który wzbudził zainteresowanie poza obszarem metabolicznym, jest potencjalny wpływ tesamorelin na funkcje poznawcze. Baker et al. (2012), w publikacji w Archives of Neurology, zbadali wpływ analogu hormonu uwalniającego hormon wzrostu na funkcje poznawcze u dorosłych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi oraz u zdrowych osób starszych — wczesny sygnał, że modulacja osi GHRH może mieć znaczenie neurobiologiczne wykraczające poza skład ciała (DOI: 10.1001/archneurol.2012.1970). Pozostaje to wstępnym obszarem badań o ograniczonej liczbie dowodów.

Farmakokinetyka: co pokazują dane

Profil farmakokinetyczny tesamorelin scharakteryzowano zarówno u pacjentów zakażonych HIV, jak i u zdrowych osób. González-Sales et al. (2015) opublikowali populacyjną analizę farmakokinetyczną w Clinical Pharmacokinetics, charakteryzując wchłanianie, dystrybucję i eliminację tesamorelin po podaniu podskórnym (DOI: 10.1007/s40262-014-0202-x). Towarzysząca populacyjna analiza farmakokinetyczna i farmakodynamiczna w Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics powiązała te parametry PK z odpowiedziami GH i IGF-1 (DOI: 10.1007/s10928-015-9416-2).

Kluczowe cechy farmakokinetyczne wynikające z opublikowanej literatury PK obejmują niską biodostępność po podaniu podskórnym, krótki okres półtrwania w osoczu oraz Tmax występujący w ciągu około 30 minut od podania podskórnego. Pełny profil PK omawiamy szczegółowo w naszym dedykowanym artykule na temat farmakokinetyki tesamorelin dla badaczy.

Badania wykraczające poza pierwotne wskazanie

Baza badawcza dotycząca tesamorelin jest przede wszystkim zakotwiczona w populacji badawczej z lipodystrofią związaną z HIV — to tam istnieją dane z fazy III. Poza tym kontekstem dowody są bardziej ograniczone. Mechanistyczna logika modulacji osi GHRH wzbudziła jednak zainteresowanie badawcze w innych populacjach badawczych.

W badaniach analizowano tesamorelin w kontekstach badawczych obejmujących cukrzycę typu 2, stłuszczenie wątroby oraz poznawcze starzenie się. Perspektywa badawcza osi somatotropowej — w szczególności związany z wiekiem spadek GH — jest omawiana w literaturze dotyczącej analogów GHRH.

Związany z wiekiem spadek GH i IGF-1 (somatopauza) od dawna wzbudza zainteresowanie jako cel badawczy dla analogów GHRH. Baza dowodowa dla tesamorelin w populacjach badawczych poza pierwotnymi badaniami pozostaje ograniczona, a badacze powinni rozróżniać dobrze scharakteryzowane dane od bardziej eksploracyjnego krajobrazu badawczego.

Praktyczne kwestie badawcze

Rekonstytucja i obchodzenie się z materiałem

Tesamorelin dostarczany jest w postaci liofilizowanego proszku wymagającego rekonstytucji jałową wodą. Standardowe protokoły badawcze obejmują rekonstytucję do stężenia roboczego odpowiedniego dla zamierzonej objętości podania. Zrekonstytuowany peptyd należy przechowywać zgodnie ze standardowymi praktykami przechowywania peptydów: w warunkach chłodniczych w temperaturze 2-8°C, chroniony przed światłem, i wykorzystany w czasie zalecanym przez producenta lub w ramach ustalonych danych dotyczących stabilności.

Rekonstytucja powinna przebiegać zgodnie ze standardową metodyką dla peptydów, odpowiednią dla zamierzonego stężenia roboczego, z uwzględnieniem doboru rozpuszczalnika, obojętnego do lekko zasadowego pH oraz unikania powtarzanych cykli zamrażania i rozmrażania.

Kwestie jakości i czystości

Ze względu na złożoność tesamorelin jako 44-aminokwasowego analogu ze specyficzną modyfikacją N-końcową, weryfikacja czystości jest szczególnie istotna. Badacze powinni uzyskać certyfikaty analizy (COA) potwierdzające czystość metodą HPLC, potwierdzenie tożsamości metodą spektrometrii mas oraz brak zanieczyszczeń mikrobiologicznych. Strukturalna złożoność tesamorelin sprawia, że błędy syntezy lub degradacja mają większe znaczenie niż w przypadku mniejszych peptydów.

Do zastosowań badawczych, przed jakimkolwiek eksperymentem ilościowym należy uzyskać i przeanalizować certyfikat analizy potwierdzający czystość metodą HPLC, tożsamość metodą spektrometrii mas oraz brak zanieczyszczeń mikrobiologicznych.

Profil działań niepożądanych: co dokumentują badania kliniczne

Program fazy III prowadzony pod nadzorem FDA wygenerował systematyczne dane dotyczące zdarzeń niepożądanych, które są dostępne w informacji o przepisywaniu tesamorelin. Głównymi zdarzeniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, ból, stwardnienie), bóle stawów, ból kończyn oraz obrzęki obwodowe. Podwyższenie IGF-1 powyżej górnej granicy normy obserwowano u części pacjentów i stanowi ono farmakodynamicznie oczekiwaną konsekwencję stymulacji GHRH, która wymaga monitorowania.

Przegląd autorstwa Spooner i Olin (2012) w Annals of Pharmacotherapy przedstawia uporządkowane podsumowanie profilu bezpieczeństwa i farmakologii tesamorelin, tak jak udokumentowano to w opublikowanej literaturze (DOI: 10.1345/aph.1Q629).

Tesamorelin a inne analogi GHRH

Tesamorelin nie jest jedynym badanym analogiem GHRH. Sermorelin (GHRH 1-29) był wcześniejszym analogiem o krótszym fragmencie, zatwierdzonym w latach 90. XX wieku w niedoborze GH u dzieci, ale nie jest już dostępny komercyjnie w tej postaci. CJC-1295, nowszy analog, wykorzystuje technologię kompleksu powinowactwa lekowego (DAC), która dramatycznie wydłuża jego okres półtrwania poprzez wiązanie z albuminą, co skutkuje utrzymującym się podwyższeniem GH zamiast uwalniania pulsacyjnego. Reprezentują one zasadniczo odmienne profile farmakologiczne, mimo że działają na ten sam receptor.

Cechą wyróżniającą tesamorelin jest jego walidacja kliniczna: jest to jedyny analog GHRH obecnie stosowany w badaniach z ukończonym programem fazy III, wraz z dokumentacją regulacyjną, danymi dotyczącymi bezpieczeństwa oraz recenzowaną literaturą, co się z tym wiąże. Porównanie mechanistyczne z ipamorelin — sekretagogiem niebędącym analogiem GHRH — znajduje się w artykule Tesamorelin a Ipamorelin: różne mechanizmy, różne profile badawcze.

Najważniejsze wnioski

Tesamorelin to analog GHRH (nie sekretagog GH), który działa na przysadkę, stymulując pulsacyjne uwalnianie hormonu wzrostu poprzez natywny szlak fizjologiczny.
Jest to jedyny analog GHRH z ukończonym programem badawczym fazy III, co zapewnia mu bardziej kompletny opublikowany zapis farmakologiczny niż pokrewnym analogom.
W badaniach fazy III (Falutz et al., 2007, NEJM, oraz kolejnych publikacjach) wykorzystano punkty końcowe obrazowania CT do scharakteryzowania trzewnej tkanki tłuszczowej i powiązanych parametrów lipidowych.
Stanley et al. (2014, JAMA) dodali dane obrazowe dotyczące lipidów wątrobowych, rozszerzając mechanistyczne zainteresowanie badawcze na oś wątroba–tkanka tłuszczowa.
Zainteresowanie badawcze poza wskazaniem HIV istnieje, ale jest słabiej ugruntowane dowodowo — badacze powinni wyraźnie rozróżniać zwalidowane wskazanie HIV od eksploracyjnych badań poza wskazaniem.
Profil farmakokinetyczny (krótki okres półtrwania, pulsacyjna stymulacja GH) jest mechanistycznie odmienny od długo działających analogów GHRH oraz od bezpośrednich sekretagogów GH.

Powiązane badania

Piśmiennictwo

Falutz J, Allas S, Blot K, et al. (2007). Metabolic Effects of a Growth Hormone-Releasing Factor in Patients with HIV. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa072375
Falutz J, Mamputu JC, Potvin D, et al. (2010). Effects of Tesamorelin (TH9507), a Growth Hormone-Releasing Factor Analog, in Human Immunodeficiency Virus-Infected Patients with Excess Abdominal Fat. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. DOI: 10.1210/jc.2010-0490
Falutz J, Potvin D, Mamputu JC, et al. (2010). Effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. DOI: 10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
Falutz J, Allas S, Mamputu JC, et al. (2008). Long-term safety and effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor analogue, in HIV patients with abdominal fat accumulation. AIDS. DOI: 10.1097/QAD.0b013e32830a5058
Stanley TL, Feldpausch MN, Oh J, et al. (2014). Effect of Tesamorelin on Visceral Fat and Liver Fat in HIV-Infected Patients with Abdominal Fat Accumulation. JAMA. DOI: 10.1001/jama.2014.8334
Grunfeld C, Dritselis A, Kirkpatrick P. (2011). Tesamorelin. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: 10.1038/nrd3362
Spooner LM, Olin JL. (2012). Tesamorelin: a growth hormone-releasing factor analogue for HIV-associated lipodystrophy. Annals of Pharmacotherapy. DOI: 10.1345/aph.1Q629
Mangili A, Falutz J, Mamputu JC, et al. (2015). Predictors of Treatment Response to Tesamorelin, a Growth Hormone-Releasing Factor Analog, in HIV-Infected Patients with Lipodystrophy. PLOS ONE. DOI: 10.1371/journal.pone.0140358
González-Sales M, Barrière O, Tremblay PO, et al. (2015). Population pharmacokinetic analysis of tesamorelin in HIV-infected patients and healthy subjects. Clinical Pharmacokinetics. DOI: 10.1007/s40262-014-0202-x
González-Sales M, Barrière O, Tremblay PO, et al. (2015). Population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of tesamorelin in HIV-infected patients and healthy subjects. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. DOI: 10.1007/s10928-015-9416-2
Baker LD, Barsness SM, Borson S, et al. (2012). Effects of growth hormone-releasing hormone on cognitive function in adults with mild cognitive impairment and healthy older adults. Archives of Neurology. DOI: 10.1001/archneurol.2012.1970
Clemmons DR, Miller S, Mamputu JC. (2017). Safety and metabolic effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor analogue, in patients with type 2 diabetes. PLOS ONE. DOI: 10.1371/journal.pone.0179538

Wszystkie produkty są przeznaczone wyłącznie do celów badawczych. Nie do spożycia przez ludzi. Niniejszy artykuł ma charakter edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.

Pytania i odpowiedzi dla badaczy

Pytania te pochodzą od badaczy pracujących z tesamorelin oraz pokrewnymi peptydami badawczymi osi GH w warunkach laboratoryjnych. Odpowiedzi odzwierciedlają opublikowaną literaturę przedkliniczną i kliniczną, dotyczą kontekstów wyłącznie badawczych i nie zawierają żadnych wskazówek dotyczących dawkowania. CertaPeptides zebrał ten dodatek na podstawie pytań technicznych, które nasz zespół QA otrzymuje najczęściej.

P: Poza czystością HPLC, jakie testy niezależnych laboratoriów warto przeprowadzić na partii tesamorelin?

O: W przypadku kontroli jakości na poziomie farmaceutycznym syntetycznego peptydu badawczego hierarchia ilości informacji na jednego dolara jest dość spójna.

Czystość HPLC wraz z potwierdzeniem spektrometrią mas jest kwestią bezdyskusyjną. HPLC przy 220 nm charakteryzuje frakcję próbki stanowiącą sekwencję docelową w stosunku do pokrewnych zanieczyszczeń, takich jak formy skrócone, delecyjne i utlenione. Spektrometria mas potwierdza, że masa cząsteczkowa odpowiada oczekiwaniom — tesamorelin powinien wynosić w przybliżeniu 5135.8 Da monoizotopowo. Certyfikat podający liczbę czystości bez śladu MS jest w istocie wynikiem czasu retencji.

Badanie endotoksyn (LAL lub rekombinowany czynnik C) warto uwzględnić w przypadku każdego peptydu przeznaczonego do pozajelitowych zastosowań badawczych. Materiał liofilizowany z renomowanych wytwórni syntezy zwykle jest właściwy, ale oznaczenie to jest niedrogie w większości europejskich laboratoriów kontraktowych i wykrywa zanieczyszczenie bakteriami Gram-ujemnymi wprowadzone podczas napełniania, wykańczania lub obchodzenia się z wodą do wstrzykiwań. USP <85> definiuje standard.

Badanie jałowości według USP <71> jest mniej informatywne, niż często się zakłada, w przypadku liofilizowanego proszku w zamkniętej fiolce — suchy osad jest nieprzyjazny dla większości organizmów. Staje się bardziej istotne w przypadku roztworów zrekonstytuowanych lub gdy podejrzewa się zanieczyszczenie na linii napełniającej.

Badanie metali ciężkich metodą ICP-MS ma najniższy priorytet, chyba że istnieje konkretny powód, by podejrzewać zastosowanie katalizatorów metalicznych w ścieżce syntezy. W przypadku peptydów wytwarzanych metodą SPPS rzadko to tam powstają problemy.

W przypadku tesamorelin w szczególności należy priorytetowo traktować HPLC+MS oraz endotoksyny. Partia, która je przechodzi, raczej nie zawiedzie w pozostałych panelach.

P: Jak tesamorelin, CJC-1295+ipamorelin oraz AOD-9604 wypadają mechanistycznie w badaniach nad trzewną tkanką tłuszczową?

O: Te trzy związki są mechanistycznie odmienne, co ma większe znaczenie niż bezpośrednie porównanie “który działa najlepiej”, ponieważ działają na różne części osi GH.

Tesamorelin to analog GHRH(1-44) z N-końcową modyfikacją kwasem trans-3-heksenowym, która blokuje rozszczepianie przez dipeptydylopeptydazę IV i wydłuża jego okres półtrwania w krążeniu. Wywołuje pulsacyjne, endogenne uwalnianie GH za pośrednictwem przysadkowego receptora GHRH. Spośród tych trzech związków ma najbardziej rozbudowany opublikowany dorobek badań klinicznych charakteryzujący trzewną tkankę tłuszczową za pomocą punktów końcowych obrazowania.

CJC-1295 w połączeniu z ipamorelin stanowi dwuramienny impuls GH. CJC-1295 (analog GHRH) napędza ramię GHRH; ipamorelin (GHRP) napędza ramię receptora greliny. Połączenie to działa synergistycznie na uwalnianie GH w pracach przedklinicznych i wczesnoklinicznych, ale nie dysponuje danymi z badań specyficznych dla VAT porównywalnymi z tesamorelin.

AOD-9604 jest odrębny mechanistycznie. Odpowiada C-końcowemu fragmentowi hGH(177-191), badanemu w celu oddzielenia aktywności hGH związanej z tkanką tłuszczową od jego aktywności podnoszącej IGF-1 (Wilding 2004, PMID 15134286). Scharakteryzowano go w modelach gryzoni, natomiast jego program badań klinicznych u ludzi nie osiągnął punktów końcowych wymaganych do rejestracji, więc dane u ludzi pozostają ograniczone.

W przypadku badań dotyczących trzewnej a podskórnej dystrybucji odpowiedzi tkanki tłuszczowej tesamorelin ma najpełniej scharakteryzowany dorobek badawczy — od badań przedklinicznych po kliniczne — spośród tych trzech. CJC-1295 z ipamorelin reprezentuje szerszą kombinację badawczą osi GH, a AOD-9604 pozostaje przedmiotem historycznego zainteresowania badawczego pomimo ograniczonych danych klinicznych.