Ipamorelin tyrimai: augimo hormono sekretagogas

Greitas atsakymas: Ipamorelin yra sintetinis pentapeptidas (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) ir pirmasis tikrai selektyvus augimo hormoną atpalaiduojantis peptidas (GHRP). Jis aktyvina GHS-R1a grelino receptorių hipofizės somatotropuose ir taip sukelia pulsuojantį GH išsiskyrimą, tačiau, skirtingai nei ankstesni GHRP, tokie kaip GHRP-6, GHRP-2 ir hexarelin, jis reikšmingai nepadidina kortizolio, ACTH ar prolaktino kiekio paskelbtuose ikiklinikiniuose tyrimuose. Šiame vadove aptariamas ipamorelin veikimo mechanizmas, receptorių selektyvumas, pusinės eliminacijos laikas, derinimo su GHRH analogais, tokiais kaip CJC-1295, pagrindimas ir ikiklinikinių tyrimų protokolai. Tik moksliniams tyrimams. Neskirta žmonėms vartoti.

Kas yra ipamorelin?

Ipamorelin (kodinis pavadinimas NNC 26-0161) yra sintetinis pentapeptidas, kurį pirmą kartą praėjusio amžiaus paskutiniojo dešimtmečio pabaigoje aprašė Novo Nordisk tyrėjai. Chemiškai tai yra Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2 — iš nenatūralių liekanų sudarytas peptidas, sukurtas selektyviai veikti grelino receptorių, nepaliečiant gretimų signalizavimo kelių. Jo numatyta paskirtis atradimo metu buvo tapti tyrimų įrankiu augimo hormono sekrecijai ir hipofizės funkcijai gyvūnų modeliuose tirti.

Augimo hormono literatūroje GH išsiskyrimą skatinantys peptidai skirstomi į dvi mechanistines klases. GHRH analogai (sermorelin, tesamorelin, CJC-1295) imituoja endogeninį augimo hormoną atpalaiduojantį hormoną ir veikia GHRH receptorių. GHRP (augimo hormoną atpalaiduojantys peptidai), tokie kaip GHRP-2, GHRP-6, hexarelin ir ipamorelin, veikia GHS-R1a grelino receptorių. Ipamorelin tvirtai priklauso GHRP klasei. Tai nėra nei GHRH analogas, nei SARM, nei tikras grelino mimetikas, nors ir dalijasi receptoriumi su grelinu. Platesnį GH peptidų šeimos vaizdą rasite mūsų sermorelin tyrimų vadove ir tesamorelin ramsčio straipsnyje.

Veikimo mechanizmas: GHS-R1a aktyvinimas ir GH pulso farmakologija

Ipamorelin jungiasi prie augimo hormono sekretagogo 1a tipo receptoriaus (GHS-R1a) — septynių transmembraninių sričių, su G baltymu susieto receptoriaus, esančio priekinės hipofizės somatotropuose ir pagumburio lankiniame branduolyje. GHS-R1a yra tas pats receptorius, kurį veikia endogeninis grelinas. Kai ipamorelin užima receptorių, jis per Gq sukelia fosfolipazės C aktyvinimą, IP3 išsiskyrimą ir tarpląstelinio kalcio kiekio padidėjimą somatotropuose. Kalcio signalas skatina iš anksto sukauptų GH granulių egzocitozę į hipofizinę vartų kraujotaką (Raun et al., 1998; Smith et al., 1999).

Du bruožai skiria šį mechanizmą nuo nuolatinio egzogeninio GH skyrimo. Pirma, ipamorelin veikia hipofizę, o ne periferinius audinius, todėl pasitelkia paties gyvūno GH atsargas, o ne jas apeina. Antra, išsiskyrimas yra pulsuojantis. Endogeninė GH sekrecija sveikiems žinduoliams vyksta 5–7 atskirais pliūpsniais per 24 valandas, o didžiausias pliūpsnis įvyksta lėtųjų bangų miego metu. Ipamorelin papildo šią struktūrą, o ne ją išlygina, ir tai viena iš priežasčių, kodėl jis yra naudingas įrankis pulsuojančiai GH fiziologijai tyrimų gyvūnuose tirti.

Kodėl pulsuojantis pobūdis svarbus

Pulsavimas nėra rinkodaros žodis. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad skirtingi tolesni GH signalizavimo keliai kepenyse skirtingai reaguoja į pulsuojančią ir nuolatinę GH ekspoziciją. STAT5b aktyvinimas, IGF-1 transkripcija ir lyčiai specifinė kepenų genų raiška priklauso nuo GH kreivės formos, o ne vien nuo ploto po ja. Todėl GH biologiją tiriantys mokslininkai dažnai renkasi pulsuojantį sekretagogą, tokį kaip ipamorelin, o ne tiesioginę rhGH infuziją, kai siekiama modeliuoti fiziologinį GH, o ne suprafiziologinę ekspoziciją (Jaffe et al., 1998).

Nuo GHRH nepriklausomas kelias

Ipamorelin neveikia per GHRH receptorių. Tai mechanistiškai svarbu, nes GHRH ir GHS-R1a susilieja ties ta pačia somatotropų grupe, tačiau per atskiras signalizavimo kaskadas. Ikiklinikiniuose tyrimuose GHRH analogo ir GHRP skyrimas kartu sukelia GH atsaką, didesnį nei aritmetinė kiekvieno agento atskirai suma — reiškinį, kurį Bowers ir kolegos aprašė daugelyje rūšių. Tai yra farmakologinis ipamorelin ir CJC-1295 derinio, aptariamo toliau, pagrindimas.

Receptorių selektyvumas: kodėl GHS-R1a svarbus

Grelino receptorių šeima yra sudėtingesnė nei vienas taikinys. GHRP farmakologijai svarbūs bent trys molekuliniai dariniai:

GHS-R1a yra funkcinis, su G baltymu susietas grelino receptorius, atsakingas už GH išsiskyrimą, apetito signalizavimą ir kelis centrinius poveikius. Tai yra numatytas ipamorelin taikinys.
GHS-R1b yra sutrumpintas splaisingo variantas su penkiomis transmembraninėmis sritimis, kuris kanoniniu būdu nesijungia su G baltymais. Jo fiziologinis vaidmuo tebėra diskutuojamas.
CD36 yra šalinamasis (scavenger) receptorius, kuris širdies audinyje jungia hexarelin ir kai kuriuos kitus GHRP. CD36 sąveika buvo siejama su nuo GH nepriklausomu hexarelin poveikiu širdies ir kraujagyslių sistemai graužikų modeliuose.

Ipamorelin pranašumas tyrimų literatūroje yra tai, kad jis labai selektyvus GHS-R1a atžvilgiu. Paskelbti prisijungimo tyrimai rodo, kad ipamorelin reikšmingai nesąveikauja su CD36 ir neaktyvina neuroendokrininių kelių, sukeliančių kortizolio, ACTH ar prolaktino išsiskyrimą (Raun et al., 1998). Būtent dėl šio švaraus selektyvumo profilio ipamorelin dažnai renkamasi vietoj hexarelin ar GHRP-6, kai tyrimo klausimas konkrečiai susijęs su GH, o ne su visu grelino receptoriaus biologijos spektru. Tiesioginį palyginimą su mažiau selektyviu klasės giminaičiu rasite mūsų hexarelin tyrimų vadove.

Ipamorelin farmakologijos profilis palyginti su kitais GHRP

Toliau pateiktoje lentelėje ipamorelin lyginamas su trimis kitais tyrimų literatūroje dažnai minimais GHRP. Visos reikšmės paimtos iš ikiklinikinių publikacijų.

Junginys	GHS-R1a selektyvumas	GH pulso forma	Kortizolis / ACTH	Prolaktinas	Pusinės eliminacijos laikas plazmoje
Ipamorelin	Aukštas, švarus	Pulsuojantis, priklausantis nuo hipofizės	Reikšmingo padidėjimo nėra	Reikšmingo padidėjimo nėra	Apytiksliai 2 valandos
GHRP-2	Aukštas GHS-R1a atžvilgiu, bet platesnis aktyvumas	Pulsuojantis, didesnė smailė	Nedidelis ar vidutinis padidėjimas	Nedidelis padidėjimas	Apytiksliai 15–20 minučių
GHRP-6	Vidutinis, jungiasi prie CD36	Pulsuojantis, didelė smailė	Išmatuojamas padidėjimas	Išmatuojamas padidėjimas	Apytiksliai 15–30 minučių
Hexarelin	Stiprus GHS-R1a ir CD36	Pulsuojantis, didžiausia smailė	Reikšmingas padidėjimas	Reikšmingas padidėjimas	Apytiksliai 55 minutės

Pusinės eliminacijos laiko skaičiai nurodo išbuvimą plazmoje, o ne GH pulso trukmę. Praktiškai vienkartinė ipamorelin injekcija sukelia išmatuojamą GH šuolį, kuris didžiausią reikšmę pasiekia praėjus 15–30 minučių po skyrimo ir grįžta į pradinį lygį maždaug per 120 minučių. GH pulsas yra trumpesnis nei pusinės eliminacijos laikas plazmoje, nes hipofizė anksti išleidžia iš anksto sukauptas GH atsargas ir jai reikia laiko granulėms iš naujo susintetinti.

Ipamorelin ir CJC-1295: GHRH ir GHRP sinergija

Dažniausiai aptariamas ipamorelin tyrimų klausimas — ar derinti jį su GHRH analogu, ir jei taip, tai su kuriuo. Farmakologinis pagrindas remiasi atskiromis receptorių populiacijomis, susiliejančiomis ties ta pačia sekrecijos išeiga. GHRH analogas, toks kaip CJC-1295 (su DAC ar be jo), didina ciklinio AMP kiekį somatotropuose ir paruošia juos sekrecijai. Tada GHRP, toks kaip ipamorelin, sukelia paruoštų granulių kalcio tarpininkaujamą egzocitozę. Bendras signalas sukelia didesnį GH išsiskyrimą nei bet kuris agentas atskirai.

Tyrimuose naudojamos dvi CJC-1295 atmainos. Modifikuotas GRF(1-29), kartais vadinamas CJC-1295 be DAC, turi trumpą, maždaug 30 minučių pusinės eliminacijos laiką ir paprastai suleidžiamas kartu su ipamorelin. CJC-1295 DAC turi vaisto giminingumo kompleksą, kuris, grįžtamai jungdamasis prie albumino, pailgina pusinės eliminacijos laiką plazmoje maždaug iki 6–8 parų ir taip sukuria nuolatinį GHRH foną. Diskrečius GH pulsus tiriantys mokslininkai dažnai renkasi modifikuotą GRF(1-29) dėl aiškesnės laiko skyros, o tiriantys lėtinį GH padidėjimą naudoja CJC-1295 DAC. Visą farmakologijos apžvalgą rasite mūsų CJC-1295 DAC tyrimų vadove.

Paskelbti pranešimai apie adityvų ar sinergišką GH išsiskyrimą, esant bendrai GHRH ir GHRP ekspozicijai, atsirado dar prieš patį ipamorelin ir kilo iš Bowers darbo su ankstesniais GHRP praėjusio amžiaus paskutiniajame dešimtmetyje. Vėlesni tyrimai pakartojo šį dėsningumą su ipamorelin ir CJC-1295 graužikų ir primatų modeliuose. Praktinė nauda laboratorijai yra ta, kad derinys leidžia tyrėjui viename eksperimente ištirti abi GH reguliavimo šakas.

Ikiklinikinių tyrimų santrauka

Toliau pateiktoje lentelėje apibendrinami trys dažnai cituojami ipamorelin tyrimai. Visi jie yra ikiklinikiniai arba atlikti su sveikais savanoriais. Nė vienas nepagrindžia terapinių teiginių.

Tyrimas	Modelis	Pagrindinė išvada	Identifikatorius
Raun et al., 1998	In vitro žiurkės hipofizė ir in vivo kiaulės, žiurkės	Pirmasis ipamorelin kaip selektyvaus GH sekretagogo apibūdinimas. Pademonstruotas GH išsiskyrimas be ACTH, kortizolio ar prolaktino padidėjimo.	PMID 9849822
Gobburu et al., 1999	Sveiki žmonės savanoriai, farmakokinetikos tyrimas	Apibūdinta ipamorelin kinetika plazmoje ir dozės–atsako priklausomybė GH išsiskyrimui. Nurodytas pusinės eliminacijos laikas plazmoje apie 2 valandas su dozei proporcinga ekspozicija.	PMID 10027489
Beck et al., 2014	Pooperacinis ileusas, žiurkių modelis	Tirtas ipamorelin poveikis virškinamojo trakto motorikai graužikų pooperaciniame modelyje, nagrinėjant per grelino receptorių tarpininkaujamą prokinetinį signalizavimą.	PMID 24448593

Anderson et al. (2001) išplėtė ankstyvąjį darbą į kiaules, parodydami, kad pakartotinis ipamorelin skyrimas palaikė GH sekreciją ir kūno sudėties pokyčius gyvulių augimo modelyje (PMID 11322503). Nass et al. (2008) tyrė geriamąjį grelino mimetiką vyresnio amžiaus suaugusiesiems ir pateikė atskaitos kontekstą grelino receptoriaus farmakologijai žmonėse, nors naudotas junginys nebuvo pats ipamorelin (PMID 18981485). Ghigo et al. (1997) yra standartinė viso GHRP klasės apžvalga (PMID 9186261).

Farmakokinetika: absorbcija, pasiskirstymas, pusinės eliminacijos laikas

Ikiklinikiniuose tyrimuose ipamorelin skiriamas po oda arba į raumenis. Biologinis prieinamumas geriant yra prastas, nes peptidą suardo virškinamojo trakto proteazės. Po poodinės injekcijos žmonėms koncentracija plazmoje didžiausią reikšmę pasiekia per 15–30 minučių. Pusinės eliminacijos laikas plazmoje yra apytiksliai 2 valandos — tai ilgai GHRP atveju (GHRP-6 ir hexarelin yra trumpesni), bet trumpai, palyginti su GHRH analogais, turinčiais vaisto giminingumo kompleksus.

GH atsakas nekinta tiesiškai su ipamorelin kiekiu plazmoje. Kai GH pulsas išsiskiria, somatotropai patenka į refrakterinį periodą, kurio metu paskesnis stimulas sukelia mažesnį GH atsaką, kol iš naujo susintetinamos iš anksto sukauptos GH granulės. Šis refrakterinis pobūdis yra būdingas pulsuojančio GH išsiskyrimo mechanizmui ir yra standartinis aspektas aiškinant GH ašies farmakologiją.

Somatotropų refrakteriškumas ir pulsų farmakologija

Ipamorelin tyrimams svarbi farmakologinė savybė yra somatotropų refrakteriškumas. Kai GH pulsas išsiskiria, hipofizės somatotropai patenka į refrakterinį periodą, kurio metu GH atsakas į paskesnį stimulą susilpnėja, kol iš naujo susintetinamos iš anksto sukauptos GH granulės. Šis refrakterinis pobūdis yra būdingas pulsuojančio GH išsiskyrimo mechanizmui ir yra standartinis aspektas aiškinant GH ašies farmakologiją tyrimų modeliuose. Tik moksliniams tyrimams. Neskirta žmonėms vartoti.

Laikymas ir tirpinimas tyrimams

Ipamorelin tiekiamas kaip liofilizuoti milteliai sandariai užkimštuose stikliniuose flakonuose. Tinkamai laikomas, sausas peptidas išlieka stabilus dvejus–trejus metus šaldytuvo temperatūroje. Netinkamai laikomas, jis netenka aktyvumo per kelias savaites.

Liofilizuoto laikymas. Sandarius flakonus laikykite 2–8 laipsnių Celsijaus temperatūroje, apsaugotus nuo šviesos ir drėgmės. Ilgalaikėms atsargoms tinka laikymas šaldiklyje esant minus 20 laipsnių — tai pailgina stabilumą.
Tirpinimo tirpiklis. Bakteriostatinis vanduo injekcijoms yra standartinis tirpinimo tirpiklis tyrimų aplinkoje, nes benzilo alkoholio kiekis slopina mikrobų augimą daugkartinio naudojimo protokoluose.
Ištirpinto stabilumas. Ištirpintą tirpalą laikykite 2–8 laipsnių Celsijaus temperatūroje. Stabilumas bakteriostatiniame vandenyje paprastai yra dvi–keturios savaitės, o kai kuriuose ikiklinikiniuose pranešimuose, esant griežtai kontroliuojamai šaltajai grandinei, jis siekia iki aštuonių savaičių.
Naudojimo technika. Tirpiklį leiskite lėtai palei stiklinę sienelę, o ne tiesiai ant peptido pluoštelio. Sukite sukamaisiais judesiais, nekratykite. Venkite pakartotinių temperatūros svyravimų.

Išsamų aprašymą rasite mūsų tirpinimo technikos vadove ir peptidų laikymo vadove.

Ipamorelin tyrimų kontekstas endokrininiuose tyrimuose

Po pulsuojančio GH išsiskyrimo gyvūnų modeliuose padidėja IGF-1 kiekis ir įsijungia integruota GH-IGF-1 ašis. Būtent dėl šio tolesnio signalizavimo ipamorelin minimas ikiklinikinėje endokrinologijos literatūroje apie GHS-R1a receptorių, pooperacinį ileusą ir GH ašies fiziologiją. Nė vienas iš šių dalykų nepagrindžia terapinio ar kūno sudėties teiginio žmonėms; CertaPeptides tiekia ipamorelin tik kaip tyrimų reagentą.

Dažnai užduodami klausimai

Koks yra ipamorelin pusinės eliminacijos laikas?

Paskelbti farmakokinetikos tyrimai nurodo apytiksliai 2 valandų pusinės eliminacijos laiką plazmoje po poodinio skyrimo. Ūminis GH pulsas yra trumpesnis nei pusinės eliminacijos laikas plazmoje, nes somatotropai, išleidę iš anksto sukauptas GH granules, patenka į refrakterinę būseną.

Ar ipamorelin yra saugiausias GHRP?

Ikiklinikinėse ir su sveikais savanoriais atliktose publikacijose ipamorelin turi švariausią nepageidaujamų taikinių profilį tarp įprastų GHRP — jis reikšmingai nepadidina kortizolio, ACTH ar prolaktino kiekio. Literatūroje jis apibūdinamas kaip selektyvus GH sekretagogas. CertaPeptides neteikia jokių saugumo teiginių dėl naudojimo žmonėms. Visi produktai tiekiami tik laboratoriniam tyrimų naudojimui.

Per kiek laiko ipamorelin pradeda veikti tyrimų modeliuose?

Gyvūnų ir ankstyvuosiuose žmonių tyrimuose GH kiekis plazmoje padidėja per 15–30 minučių nuo poodinės dozės ir grįžta į pradinį lygį maždaug per 120 minučių. Tolesni IGF-1 pokyčiai išryškėja per kelias dienas ar savaites pakartotinai skiriant.

Ar ipamorelin sukelia alkį kaip grelinas?

Ipamorelin jungiasi prie to paties receptoriaus kaip ir grelinas (GHS-R1a), tačiau patikimai nesukelia stipraus apetito signalo, būdingo natūraliam grelinui ar GHRP-6. Tikslus molekulinis šio selektyvumo pagrindas, įskaitant galimą šališkąjį agonizmą (biased agonism) prie GHS-R1a, tebėra aktyvi tyrimų sritis.

Ar galima derinti ipamorelin su CJC-1295?

Taip. Šie du peptidai veikia atskirus receptorius (CJC-1295 — GHRH receptorių, ipamorelin — GHS-R1a), o skiriami kartu jie ikiklinikiniuose tyrimuose sukelia adityvų ar sinergišką GH išsiskyrimą. Šis derinys yra dažniausias GH peptidų derinys tyrimų literatūroje. GHRH derinio pusę rasite mūsų CJC-1295 DAC tyrimų vadove.

Ar ipamorelin veikia be CJC-1295?

Taip. Ipamorelin ir vienas per GHS-R1a aktyvinimą sukelia išmatuojamą GH pulsą. Derinimas su GHRH analogu sustiprina atsaką, tačiau nėra būtinas GH išsiskyrimui tyrimų modelyje stebėti.

Kuo ipamorelin skiriasi nuo GHRP-6?

Abu veikia GHS-R1a, tačiau GHRP-6 taip pat aktyvina neuroendokrininius kelius, kurie padidina kortizolio ir prolaktino kiekį, ir sukelia ryškų apetito signalą. Paskelbtuose tyrimuose ipamorelin šių nepageidaujamų poveikių neturi. GHRP-6 pusinės eliminacijos laikas plazmoje yra trumpesnis (maždaug 15–30 minučių), palyginti su ipamorelin (maždaug 2 valandos).

Ar ipamorelin yra SARM?

Ne. Selektyvūs androgenų receptorių moduliatoriai (SARM) veikia androgenų receptorių. Ipamorelin neturi androgenų receptoriaus aktyvumo. Tai grelino receptoriaus agonistas, priklausantis augimo hormoną atpalaiduojančių peptidų klasei.

Ar GH pulso laikas kinta paros metu?

Endogeninė GH sekrecija didžiausią reikšmę pasiekia lėtųjų bangų miego metu, todėl naktinis GH pulsas yra didžiausias per parą. Pats GH atsakas į ipamorelin ikiklinikiniuose modeliuose stebimas nepriklausomai nuo paros laiko. Paros GH fiziologija yra tyrimo planavimo aspektas, o ne junginio savybė.

Kuo ipamorelin skiriasi nuo sermorelin ar tesamorelin?

Sermorelin ir tesamorelin yra GHRH analogai, veikiantys GHRH receptorių, o ne GHS-R1a. Ipamorelin yra GHRP. Tyrimuose juos galima derinti, nes jie veikia skirtingus receptorius. GHRH palyginimo pusę rasite mūsų sermorelin tyrimų vadove ir tesamorelin tyrimų vadove.

Atitiktis ir naudojimo tik tyrimams atsakomybės apribojimas

Visa šiame straipsnyje pateikta informacija apibūdina ikiklinikinius ir ankstyvosios fazės ipamorelin tyrimus. Niekas čia nėra medicininis patarimas, terapinis teiginys ar rekomendacija naudoti žmonėms. CertaPeptides tiekia ipamorelin ir visus kitus tyrimų peptidus kaip liofilizuotus laboratorinius reagentus, paženklintus tik tyrimų naudojimui, pagal Rumunijos ir ES reguliavimo sistemas. Tyrėjai patys atsako už atitiktį savo institucijos etikos komiteto reikalavimams, vietinėms cheminių medžiagų tvarkymo taisyklėms ir bet kuriems taikomiems nacionaliniams vaistų teisės aktams. Tik moksliniams tyrimams. Neskirta žmonėms vartoti.

Šaltiniai

Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thøgersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH. (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552-561. PMID: 9849822.
Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L. (1999). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharmaceutical Research, 16(9), 1412-1416. PMID: 10496658.
Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD, Ipamorelin 201 and 202 Study Groups. (2014). Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527-1534. PMID: 25331030.
Anderson LL, Jeftinija S, Scanes CG. (2001). Ipamorelin effects on growth hormone secretion and body composition in swine. Endocrine, 14(1), 73-82. PMID: 11322503.
Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, Patrie JT, Harrell FE Jr, Clasey JL, et al. (2008). Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Annals of Internal Medicine, 149(9), 601-611. PMID: 18981485.
Ghigo E, Arvat E, Muccioli G, Camanni F. (1997). Growth hormone-releasing peptides. European Journal of Endocrinology, 136(5), 445-460. PMID: 9186261.
Smith RG, Van der Ploeg LH, Howard AD, Feighner SD, Cheng K, Hickey GJ, et al. (1997). Peptidomimetic regulation of growth hormone secretion. Endocrine Reviews, 18(5), 621-645. PMID: 9331545.
Jaffe CA, Ocampo-Lim B, Guo W, Krueger K, Sugahara I, DeMott-Friberg R, Bermann M, Barkan AL. (1998). Regulatory mechanisms of growth hormone secretion are sexually dimorphic. Journal of Clinical Investigation, 102(1), 153-164. PMID: 9649568.

Tik moksliniams tyrimams. Neskirta žmonėms vartoti.