Hexarelin: mokslinis vadovas apie GHRP, tiriamą grelino receptorių ir kardioprotekcijos tyrimuose

⚠️ Tik moksliniams tyrimams — Šiame straipsnyje hexarelin aptariamas išimtinai kaip laboratorinio tyrimo junginys. Tai nėra vaisto rekomendacija, dozavimo vadovas ar medicininis patarimas. Hexarelin nėra skirtas vartoti žmonėms. Jis nėra skirtas jokiai ligai diagnozuoti, gydyti, išgydyti ar jos išvengti. Visi toliau pateikiami teiginiai remiasi paskelbtais ikiklinikiniais tyrimais, in vitro tyrimais arba recenzuojama literatūra, cituojama tik mokslinio konteksto tikslais.

Įvadas

Hexarelin yra sintetinis heksapeptidas, priklausantis platesnei augimo hormoną atpalaiduojančių peptidų (GHRP) klasei, kuri buvo pradėta kurti aštuntojo dešimtmečio pabaigoje kaip mažų molekulių zondai augimo hormono sekrecijos mechanizmams tirti. Kartu su GHRP-6, GHRP-2 ir ipamorelin hexarelin buvo plačiai naudojamas tyrimuose siekiant išnagrinėti augimo hormono sekretagogo receptoriaus (GHSR-1a), kurio endogeninis ligandas yra grelinas, biologiją, o pastaruoju metu — tirti ne per GHSR tarpininkaujamą signalizaciją per šiukšlinį receptorių CD36 [1][2].

Tyrėjams, dirbantiems endokrinologijos, širdies ir kraujagyslių biologijos, neuromokslo ar peptidų farmakologijos srityse, hexarelin yra gerai apibūdintas tyrimų įrankis, turintis solidų daugiau nei du dešimtmečius apimantį paskelbtų darbų korpusą. Jo mokslinį susidomėjimą lemia trys pagrindiniai bruožai: (1) junginys yra chemiškai stabilus ir stipriai aktyvina GHSR-1a; (2) jis pasižymi kardioprotekciniu poveikiu ikiklinikiniuose išemijos-reperfuzijos modeliuose, kuris atrodo bent iš dalies nepriklausomas nuo augimo hormono atpalaidavimo; ir (3) peptidas turi prisijungimo taikinių už GHSR-1a ribų, įskaitant specifinį širdyje CD36 tarpininkaujamą kelią, aprašytą tyrimų literatūroje [1][3].

Šiame straipsnyje apžvelgiama hexarelin struktūra, veikimo mechanizmai ir trys pagrindinės tyrimų sritys, kuriose jis buvo tiriamas: grelino receptorių signalizacija, kardioprotekcija ir neuroprotekcija.

Molekulinė struktūra ir biochemija

Hexarelin yra sintetinis heksapeptidas, kurio seka yra His-D-2-methyl-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. Jo struktūrinis dizainas iliustruoja GHRP medicininės chemijos strategiją: D-aminorūgščių (D-2-methyl-Trp 2-oje padėtyje ir D-Phe 5-oje padėtyje) įvedimas suteikia atsparumą proteoliziniam skaidymui aminopeptidazėmis ir endopeptidazėmis, o C-galinė amidacija apsaugo nuo C-galinių karboksipeptidazių. Kartu šios modifikacijos suteikia heksapeptidui gerokai didesnį metabolinį stabilumą nei endogeninis grelinas.

Pagrindiniai biocheminiai bruožai:

• Mažas dydis (~887 Da) leidžia šį GHRP lengvai susintetinti standartine Fmoc kietafazės peptidų chemija ir pritaikyti geriamajam, nosies, poodiniam ar intraveniniam tyrimų davimo būdui ikiklinikiniuose protokoluose.
• Dvi triptofano liekanos (viena natūrali L-Trp, viena D-2-methyl-Trp) prisideda prie UV sugerties ties 280 nm, kuri naudinga HPLC kiekybiniam nustatymui atliekant tyrimų charakterizavimą.
• Bazinis C-galinis lizinas su amido galu suteikia molekulei grynąjį teigiamą krūvį esant fiziologiniam pH ir palaiko sąveiką su neigiamai įkrautais receptorių paviršiais.
• Cheminis stabilumas: Palyginti su grelinu, junginys yra stabilesnis, nėra acilintas (skirtingai nei grelinas, kuriam GHSR-1a aktyvumui reikalingas Ser3 O-oktanoilinimas) ir išlaiko stiprų aktyvumą platesniame laikymo bei davimo sąlygų diapazone [1][4].

Kadangi hexarelin nereikia acilinės modifikacijos GHSR-1a aktyvinti, jis yra naudingas tyrimų įrankis receptorių biologijai tirti be komplikacijų, susijusių su grelino O-aciltransferazės (GOAT) mechanizmu, kuris apdoroja endogeninį greliną.

Veikimo mechanizmas tyrimų modeliuose

Hexarelin turi du pagrindinius mechanizmus, aprašytus paskelbtoje tyrimų literatūroje:

1. GHSR-1a agonizmas ir augimo hormono atpalaidavimas. Klasikinis mechanizmas: hexarelin prisijungia prie 1a tipo augimo hormono sekretagogo receptoriaus (GHSR-1a) priekinės hipofizės somatotrofuose ir pagumburio neuronuose, aktyvindamas Gq tarpininkaujamą signalizaciją, IP3 priklausomą kalcio mobilizaciją ir tolesnę GH sekreciją. GHSR-1a taip pat yra endogeninis grelino receptorius, o šio GHRP gebėjimas imituoti grelino poveikį šiam receptoriui pavertė jį plačiai naudojamu tyrimų įrankiu [1][4].

Izoliuotuose žiurkių hipofizės tyrimų preparatuose peptidas sukelia stiprų nuo dozės priklausomą GH atpalaidavimą, kurio stiprumas prilygsta endogeninio grelino stiprumui arba jį viršija. Paskelbtuose tyrimuose šis junginys buvo naudojamas GHSR-1a desensibilizacijai, signalizacijos kinetikai ir farmakologiniams skirtumams tarp GHRP ir nepeptidinių sekretagogų, tokių kaip MK-0677, apibūdinti [1][5].

2. CD36 tarpininkaujama širdies signalizacija. Išskirtinis šio GHRP bruožas, skiriantis jį nuo kai kurių kitų augimo hormoną atpalaiduojančių peptidų, yra jo gebėjimas prisijungti prie CD36 — šiukšlinio receptoriaus, esančio kardiomiocituose, makrofaguose ir kituose audiniuose. Mao ir kt. 2014 m. apžvalgoje žurnale Journal of Geriatric Cardiology apibendrinti įrodymai, kad CD36 veikia kaip specifinis širdies receptorius šiam heksapeptidui ir tarpininkauja jo kardioprotekciniam poveikiui nepriklausomai nuo GHSR-1a ir nepriklausomai nuo augimo hormono atpalaidavimo [1]. Šis dvigubo receptoriaus prisijungimo profilis yra mechanistinis pagrindas junginio tyrimų naudingumui širdies ir kraujagyslių modeliuose.

Papildomos signalizacijos kryptys hexarelin tyrimų literatūroje apima:

• Akt/glikogeno sintazės kinazės-3β fosforilinimas: Naujagimių hipoksijos-išemijos žiurkių modelyje gydymas peptidu padidino Akt ir GSK-3β fosforilinimą, kuris koreliavo su sumažėjusiu kaspazės-3 aktyvumu ir sumažėjusia smegenų pažaida [7]. Šis kelias plačiai laikomas kanonine išgyvenimą skatinančia signalizacijos ašimi.
• IL-1 signalizacijos moduliacija: Žiurkių širdies I/R tyrimuose junginys sumažino IL-1β raišką ir padidino IL-1Ra raišką I/R miokarde; šiuos poveikius blokavo GHSR-1a antagonistas [D-Lys3]-GHRP-6, o tai rodo nuo GHSR-1a priklausomą uždegimo moduliacijos komponentą [9].
• PTEN raiškos didinimas ir Akt/mTOR slopinimas: Žiurkių vainikinės arterijos perrišimu sukelto širdies nepakankamumo modelyje lėtinis gydymas šiuo GHRP padidino PTEN raišką ir sumažino Akt/mTOR signalizacijos kelio aktyvumą, pagerindamas kairiojo skilvelio funkciją ir sumažindamas oksidacinį stresą [10].
• Autofagijos moduliacija: Angiotenzinu II sukeltos hipertrofijos tyrimuose su H9C2 kardiomiocitais junginys sustiprino autofagiją slopindamas mTOR signalizaciją, o apsauginį poveikį panaikino autofagijos inhibitorius 3-metiladeninas [11].
• Prostaciklino (PGI2) išsaugojimas: Ankstyvuose širdies tyrimuose pranešta, kad heksapeptidas užkirto kelią prostaciklino atpalaidavimo sumažėjimui izoliuotose perfuzuotose žiurkių širdyse, veiktose I/R, taip suteikdamas kraujagysles apsaugantį komponentą kardioprotekciniam fenotipui [4].

Pagrindinės tyrimų sritys

1. Grelino receptoriaus (GHSR-1a) tyrimai

Šis augimo hormoną atpalaiduojantis peptidas buvo pagrindinis darbinis tyrimų junginys GHSR-1a biologijai tirti nuo tada, kai receptorius buvo klonuotas ir apibūdintas dešimtojo dešimtmečio pabaigoje. Jo naudingumą lemia cheminis stabilumas, didelis afinitetas receptoriui ir gerai apibrėžta farmakologija. Tyrimų taikymai apima:

• GHSR-1a raiškos ir pasiskirstymo apibūdinimą pagumburio-hipofizės komplekse ir periferiniuose audiniuose. Pastebėjimas, kad GHSR-1a yra ekspresuojamas širdies ir kraujagyslių audinyje, paskatino tirti tiesioginį peptido poveikį širdžiai [1].
• Farmakologinį receptorių signalizacijos išskaidymą naudojant junginį kartu su antagonistais, tokiais kaip [D-Lys3]-GHRP-6, siekiant atskirti nuo GHSR-1a priklausomus poveikius nuo nepriklausomų nuo GHSR-1a [9].
• Lyginamuosius GHRP tyrimus, nagrinėjančius skirtumus tarp šio heksapeptido, GHRP-6, GHRP-2, ipamorelin ir nepeptidinio sekretagogo MK-0677 pagal jų gebėjimą aktyvinti širdies ir hipofizės receptorių telkinius [4][5][8].
• Grįžtamojo reguliavimo tyrimus, naudojant junginį GH pulsavimui, IGF-1 neigiamam grįžtamajam ryšiui ir GHSR-1a signalizacijos sąveikai su GHRH bei somatostatino signalais tirti.

1999 m. Svensson ir Bengtsson klinikinėje ir eksperimentinėje apžvalgoje apibendrinti ankstyvi žmonių ir ikiklinikiniai šio GHRP tyrimai, įskaitant jo poveikį GH sekrecijai, kūno sudėčiai tyrimų grupėse ir dietos sukeltam katabolizmui sveikiems tyrimų savanoriams — taip suteikiant istorinį kontekstą šiai sričiai [5].

2. Kardioprotekcijos tyrimai

Kardioprotekcijos tyrimų sritis tikriausiai yra ta, kurioje šis GHRP įnešė savo išskirtiniausią indėlį. Kelios nepriklausomos tyrimų grupės pranešė, kad junginys ikiklinikiniuose modeliuose apsaugo kardiomiocitus ir ištisas širdis nuo išemijos-reperfuzijos pažaidos.

Pamatinis 1999 m. Locatelli ir kolegų tyrimas parodė, kad peptido kardioprotekcinis poveikis hipofizektomuotoms žiurkėms buvo nepriklausomas nuo augimo hormono atpalaidavimo, taip patvirtinant nuo GH nepriklausomą širdies fenotipo pobūdį [3]. Tai buvo mechanistiškai svarbus atradimas, nes jis atskyrė hexarelin poveikį širdžiai nuo jo klasikinio poveikio somatotrofams ir paskatino ieškoti ne GHSR širdies receptorių, kurie galiausiai leido identifikuoti CD36 kaip atitinkamą taikinį [1].

Vėlesniuose kardioprotekcijos tyrimuose pranešta apie:

• Sumažėjusį infarkto dydį izoliuotose dirbančiose žiurkių širdyse, veiktose išemija su vėlesne reperfuzija; junginys užtikrino išmatuojamą apsaugą, kurią iš dalies blokavo baltymų kinazės C inhibitorius chelerytrinas [4].
• H9c2 kardiomiocitų apsaugą nuo doksorubicino sukeltos ląstelių žūties per specifinį peptidinių GHS prisijungimą ir DNR fragmentacijos slopinimą, taip suteikiant ląstelių linijos modelį peptido antiapoptozinei kardioprotekcijai [8].
• Pagerėjusią kairiojo skilvelio funkciją žiurkėms, patyrusioms in vivo vainikinės arterijos perrišimu sukeltą I/R pažaidą; pranešta, kad šis GHRP pagerino sistolinę funkciją, sumažino malondialdehido gamybą ir padidino kardiomiocitų išgyvenamumą [9].
• Ilgalaikę funkcinę naudą iš vienos geriamosios dozės, duotos praėjus 30 minučių po miokardo infarkto pelės modelyje; lėtinėje fazėje pranešta apie didesnę išstūmimo frakciją, mažesnius plaučių svorio santykius ir autonominės pusiausvyros pokyčius [6].
• Antihipertrofinį poveikį per autofagijos stiprinimą Ang II stimuliuotose H9C2 ląstelėse [11].
• Širdies nepakankamumo palengvinimą per PTEN raiškos didinimą ir Akt/mTOR kelio slopinimą žiurkių CAL sukelto HF modelyje [10].

Kartu šie pranešimai įtvirtina junginį kaip vieną iš nuodugniau apibūdintų peptidinių kardioprotekcinių tyrimų įrankių, o mechanistiniai tyrimai apima signalizacijos (Akt, PKC, mTOR, PTEN), uždegimo (IL-1), autofagijos ir oksidacinio streso kelius.

3. Neuroprotekcijos tyrimai

Mažesnis, tačiau paminėtinas tyrimų kiekis nagrinėjo junginio poveikį centrinei nervų sistemai. 2005 m. Brywe ir kt. tyrime peptidas buvo nagrinėjamas naujagimių hipoksijos-išemijos žiurkių modelyje (vienpusis miego arterijos perrišimas kartu su 7.7% deguonies poveikiu) [7]. Pranešta, kad intracerebroventrikulinis davimas iškart po hipoksinio-išeminio pažeidimo sumažino smegenų pažaidą, palyginti su nešikliu, o pažaidos sumažėjimas pastebėtas smegenų žievėje, hipokampe ir talame, bet ne dryžuotajame kūne [7]. Cerebroprotekcinį poveikį lydėjo sumažėjęs kaspazės-3 aktyvumas ir padidėjęs Akt bei GSK-3β fosforilinimas, o ERK signalizacija nebuvo paveikta.

Tai buvo pirmasis paskelbtas pranešimas apie šio GHRP centrinį neuroprotekcinį veikimą ir jis suteikia modelį tyrėjams, besidomintiems peptidiniu išankstiniu kondicionavimu arba po pažeidimo taikomomis intervencijomis hipoksinių-išeminių smegenų tyrimuose.

Stabilumas, laikymas ir tvarkymas laboratorijoje

Šis GHRP yra stabilus sintetinis peptidas, kuris laboratorinėje aplinkoje yra palyginti nereiklus:

• Liofilizuota forma: Stabili -20°C arba -80°C temperatūroje ilgalaikiam tyrimų laikymui. Neatidarytiems flakonams priimtinas trumpalaikis laikymas 2-8°C temperatūroje.
• Ištirpinimas: Sterilus vanduo arba 0.9% fiziologinis tirpalas yra standartiniai tyrimų ištirpinimo tirpikliai. Kai kuriuose tyrimų protokoluose taip pat naudojamas bakteriostatinis vanduo. Peptido D-aminorūgščių sudėtis ir C-galinis amidas suteikia atsparumą plačiam pH diapazonui, nors ilgiausiam tinkamumo laikui pageidautinas neutralus pH (6-8).
• Stabilumas po ištirpinimo: Ištirpintas junginys yra stabilus kelias dienas 2-8°C temperatūroje ir ilgesnį laiką -20°C temperatūroje, kai išpilstomas į alikvotas, siekiant išvengti užšaldymo-atšildymo ciklų.
• HPLC ir MS charakterizavimas: Standartinė tyrimų klasės peptido analitinė kokybės kontrolė apima atvirkštinių fazių HPLC grynumą (≥95%) ir masių spektrometrinį numatomos heksapeptido masės (~887 Da) patvirtinimą.
• Davimo būdai paskelbtuose tyrimuose: Ikiklinikiniuose tyrimų protokoluose buvo naudojami poodinis, intraveninis, intraperitoninis, intracerebroventrikulinis ir geriamasis būdai [3][6][7]. Biologinis prieinamumas įvairiais būdais gerokai skiriasi, todėl tyrimų planuose turėtų būti nurodytas davimo būdas ir dozių diapazono pagrindimas.
• Jautrumas šviesai ir orui: Kaip ir daugumos peptidų su aromatinėmis liekanomis atveju, gintaro spalvos flakonai ir laikymas inertinėje atmosferoje pagerina ilgalaikį tyrimų stabilumą.

Tyrimų aspektai ir apribojimai

Nuo GH priklausomi ir nuo GH nepriklausomi poveikiai. Kadangi junginio veikimas hipofizėje atpalaiduoja GH, daugelis tolesnių poveikių (pvz., IGF-1 padidėjimas, anaboliniai poveikiai) gali būti tarpininkaujami netiesiogiai. Norint atskirti tiesioginius periferinius poveikius nuo GH tarpininkaujamų poveikių, reikalingos hipofizektomuotos kontrolinės grupės arba suderintos egzogeninio GH palyginimo grupės [3].

Receptoriaus selektyvumas. Šis GHRP nėra selektyvus GHSR-1a agonistas. Jo papildomas prisijungimas prie CD36 ir galimai kitų receptorių reiškia, kad eksperimentų rezultatus reikia interpretuoti mechanistiškai atsargiai, o tyrėjai turėtų įtraukti GHSR-1a antagonistus ([D-Lys3]-GHRP-6) arba CD36 išjungimo (knockout) kontrolines grupes ten, kur svarbus mechanistinis specifiškumas [1][9].

Rūšių skirtumai širdies receptorių raiškoje. GHSR-1a ir CD36 raiškos modeliai skiriasi tarp rūšių, todėl ekstrapoliaciją nuo graužikų tyrimų kitoms rūšims ar žmogaus audiniui reikėtų vertinti atsargiai.

Tachifilaksija. Pakartotinis GHRP davimas tyrimų modeliuose gali sukelti GH atsako desensibilizaciją, todėl lėtinio dozavimo eksperimentai turėtų apimti atsako kiekybinį įvertinimą laike.

Poveikis kortizoliui ir prolaktinui. Kai kuriose tyrimų populiacijose pranešta, kad augimo hormoną atpalaiduojantys peptidai, įskaitant šį junginį, kartu su GH nežymiai padidina kortizolį ir prolaktiną. Tyrėjai, matuojantys GH specifinius rodiklius, turėtų įtraukti šiuos hormonus kaip kontrolinius.

Transliaciniai įspėjimai. Dauguma kardioprotekcijos tyrimų atlikta graužikų ikiklinikiniuose modeliuose, todėl ekstrapoliacijai į žmonių širdies ir kraujagyslių tyrimus taikomi standartiniai įspėjimai dėl rūšių skirtumų receptorių biologijoje, išemijos tolerancijoje ir reperfuzijos pažaidos mechanizmuose.

Dažnai užduodami tyrimų klausimai

1 klausimas: Kaip hexarelin lyginasi su grelinu tyrimų taikymuose?
Hexarelin ir grelinas abu yra GHSR-1a agonistai, tačiau pirmasis yra chemiškai stabilesnis ir jam nereikia Ser3 oktanoilinimo, kuris būtinas grelino aktyvumui ties GHSR-1a. Tyrimų taikymuose, kuriuose GHSR-1a aktyvinimą reikia tirti be trikdančios grelino-O-aciltransferazės (GOAT) fermento biologijos, šiam heksapeptidui dažnai teikiama pirmenybė. Konkrečiai širdies tyrimuose pranešta, kad abu junginiai apsaugo nuo I/R pažaidos, tačiau junginys turi nuodugniau apibūdintą CD36 tarpininkaujamą mechanizmą [1][4].

2 klausimas: Ar hexarelin yra selektyvus GHSR-1a atžvilgiu?
Ne. Nors šis GHRP yra stiprus GHSR-1a agonistas, paskelbti tyrimai nustatė, kad jis taip pat prisijungia prie CD36 širdies audinyje, ir ši ne GHSR sąveika tarpininkauja bent daliai jo kardioprotekcinio fenotipo [1]. Tyrėjai, besidomintys švariu GHSR-1a agonizmu širdies tyrimų sąlygomis, turėtų apsvarstyti papildomą selektyvesnių agonistų naudojimą.

3 klausimas: Kokie davimo būdai naudojami ikiklinikiniuose hexarelin tyrimuose?
Paskelbtuose graužikų tyrimuose kardioprotekcijos tyrimuose taikytas poodinis davimas [3][9], naujagimių neuroprotekcijos tyrimuose — vienkartinis intracerebroventrikulinis davimas [7], o kai kuriuose protokoluose — geriamasis davimas [6]. Davimo būdą ir ekspoziciją lemia tyrimo klausimas; niekas čia nėra nurodymas naudoti žmonėms.

4 klausimas: Ar hexarelin galima naudoti in vitro kardiomiocitų biologijai tirti?
Taip. H9c2 (žiurkės kardiomioblastų) ir C2C12 (pelės mioblastų) ląstelių linijos buvo plačiai naudojamos šioje tyrimų srityje. Paskelbtos koncentracijos ląstelių kultūroje svyruoja nuo nanomolinių iki žemų mikromolinių, priklausomai nuo rodiklio. Šiose ląstelių linijose apibūdintos specifinės junginio prisijungimo vietos (radioaktyviai žymėto žymeklio tyrimai) [8][11].

5 klausimas: Kokia yra geriausia rodiklių grupė kardioprotekcijos tyrimams su šiuo GHRP?
Paskelbtuose tyrimuose paprastai derinami funkciniai matavimai (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija, frakcinis sutrumpėjimas, vainikinės perfuzijos slėgis), biocheminiai žymenys (malondialdehidas, kreatinkinazė, troponinas), ląstelių gyvybingumo tyrimai (TTC dažymas infarkto dydžiui, TUNEL apoptozei) ir signalizacijos kelių rodikliai (Akt, GSK-3β, mTOR, PTEN fosforilinimas) [4][7][9][10]. Konkretus derinys priklauso nuo tyrimo klausimo ir turimos aparatūros.

Literatūra

Remiantis PubMed, toliau nurodyti recenzuojami straipsniai buvo naudojami kaip pirminiai šios tyrimų apžvalgos šaltiniai. DOI nuorodos pateikiamos, kai jos yra prieinamos.

1. Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I. The cardiovascular action of hexarelin. J Geriatr Cardiol. 2014;11(3):253-8. PMID: 25278975. PMC visas tekstas
2. Cao JM, Ong H, Chen C. Effects of ghrelin and synthetic GH secretagogues on the cardiovascular system. Trends Endocrinol Metab. 2006;17(1):13-8. PMID: 16309920. DOI
3. Locatelli V, Rossoni G, Schweiger F, et al. Growth hormone-independent cardioprotective effects of hexarelin in the rat. Endocrinology. 1999;140(9):4024-31. PMID: 10465272. DOI
4. Frascarelli S, Ghelardoni S, Ronca-Testoni S, Zucchi R. Effect of ghrelin and synthetic growth hormone secretagogues in normal and ischemic rat heart. Basic Res Cardiol. 2003;98(6):401-5. PMID: 14556085. DOI
5. Svensson JA, Bengtsson B. Clinical and experimental effects of growth hormone secretagogues on various organ systems. Horm Res. 1999;51 Suppl 3:16-20. PMID: 10592439. DOI
6. Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I, et al. One dose of oral hexarelin protects chronic cardiac function after myocardial infarction. Peptides. 2014;56:156-62. PMID: 24747279. DOI
7. Brywe KG, Leverin AL, Gustavsson M, et al. Growth hormone-releasing peptide hexarelin reduces neonatal brain injury and alters Akt/glycogen synthase kinase-3beta phosphorylation. Endocrinology. 2005;146(11):4665-72. PMID: 16081643. DOI
8. Filigheddu N, Fubini A, Baldanzi G, et al. Hexarelin protects H9c2 cardiomyocytes from doxorubicin-induced cell death. Endocrine. 2001;14(1):113-9. PMID: 11322493. DOI
9. Huang J, Li Y, Zhang J, Liu Y, Lu Q. The Growth Hormone Secretagogue Hexarelin Protects Rat Cardiomyocytes From in vivo Ischemia/Reperfusion Injury Through Interleukin-1 Signaling Pathway. Int Heart J. 2017;58(2):257-263. PMID: 28321024. DOI
10. Agbo E, Liu D, Li M, et al. Modulation of PTEN by hexarelin attenuates coronary artery ligation-induced heart failure in rats. Turk J Med Sci. 2019;49(3):945-958. PMID: 31091855. DOI
11. Agbo E, Li MX, Wang YQ, et al. Hexarelin protects cardiac H9C2 cells from angiotensin II-induced hypertrophy via the regulation of autophagy. Pharmazie. 2019;74(8):485-491. PMID: 31526442. DOI

---

Atsakomybės apribojimas: Visi CertaPeptides parduodami produktai skirti tik laboratoriniam tyrimų naudojimui. Neskirti naudoti žmonėms ar veterinarijoje. Neskirti vartoti. Šis straipsnis pateikiamas mokslo ir švietimo tikslais ir nėra medicininis patarimas, dozavimo nurodymai ar kokio nors konkretaus naudojimo patvirtinimas. Tyrėjai yra atsakingi už visų taikomų institucinių, nacionalinių ir tarptautinių taisyklių, reglamentuojančių peptidinių tyrimų junginių įsigijimą, tvarkymą ir tyrimą, laikymąsi.