Selank και Semax: νοοτροπικά πεπτίδια στην έρευνα της νευροεπιστήμης

Μόνο για ερευνητικούς σκοπούς. Όχι για ανθρώπινη κατανάλωση ή θεραπευτική χρήση. Ούτε το Selank ούτε το Semax είναι εγκεκριμένο από τον FDA ή τον EMA.

Το Selank και το Semax είναι δύο συνθετικά πεπτίδια που αναπτύχθηκαν στο Institute of Molecular Genetics της Russian Academy of Sciences. Και τα δύο βασίζονται σε σύντομες φυσικές ρυθμιστικές αλληλουχίες. Και τα δύο μελετώνται ενδορινικά. Και τα δύο συχνά χαρακτηρίζονται ως “νοοτροπικά πεπτίδια” στη βιβλιογραφία, παρότι ο χαρακτηρισμός αυτός περιγράφει ένα ερευνητικό πλαίσιο, όχι ένα κλινικό αποτέλεσμα.

Ο οδηγός αυτός συγκρίνει τα δύο πλάι πλάι. Καλύπτει αλληλουχίες, μηχανισμούς, οδούς χορήγησης, τη ρωσική ερευνητική παράδοση που παρήγαγε το μεγαλύτερο μέρος της πρωτογενούς βιβλιογραφίας, και τον τρόπο με τον οποίο οι ερευνητές συνήθως διερευνούν το ζεύγος μαζί σε προκλινικά μοντέλα.

Selank έναντι Semax με μια ματιά

Το Selank και το Semax συζητούνται συχνά μαζί. Δεν είναι το ίδιο μόριο. Δεν μοιράζονται το ίδιο μητρικό πεπτίδιο. Και οι προτεινόμενοι μηχανισμοί τους δρουν σε διαφορετικά συστήματα υποδοχέων. Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει τις βασικές διαφορές.

Ιδιότητα	Selank	Semax
Αλληλουχία	Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro	Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro
Μητρικό πεπτίδιο	Tuftsin (ανοσορρυθμιστικό τετραπεπτίδιο)	ACTH(4-10) fragment (νευροτροφικό)
Μοριακό βάρος	~751 Da	~813 Da
Κύριος προτεινόμενος μηχανισμός	GABAεργική ρύθμιση, μεταβολισμός enkephalin	Έκφραση BDNF/NGF, σηματοδότηση MAPK/ERK
Βασικοί ερευνητικοί τομείς	Συμπεριφορά τύπου αγχολυτικής δράσης, ανοσολογική σηματοδότηση	Εγκεφαλοαγγειακά μοντέλα, γνωστικά καταληκτικά σημεία
Ερευνητική οδός χορήγησης	Ενδορινική, υποδόρια	Ενδορινική, υποδόρια
Κατάλοιπο methionine	Όχι	Ναι (Met1, ευαίσθητο στην οξείδωση)
Εργαστήριο προέλευσης	Institute of Molecular Genetics, Moscow	Institute of Molecular Genetics, Moscow

Προέλευση: δύο πεπτίδια από την ίδια ρωσική παράδοση

Και τα δύο πεπτίδια προέκυψαν από το ίδιο ερευνητικό πρόγραμμα στη Μόσχα. Το Selank σχεδιάστηκε από το tuftsin, ένα φυσικώς απαντώμενο τετραπεπτίδιο που απελευθερώνεται από τη διάσπαση της βαριάς αλυσίδας IgG. Το Tuftsin είναι γνωστό για τις ανοσορρυθμιστικές του επιδράσεις. Η προσθήκη μιας C-terminal Pro-Gly-Pro επέκτασης παρήγαγε το Selank, ένα επταπεπτίδιο με βελτιωμένη μεταβολική σταθερότητα.

Το Semax είχε διαφορετικό μητρικό μόριο. Πρώιμες μελέτες της adrenocorticotropic hormone (ACTH) διαπίστωσαν ότι το ACTH(4-10) fragment διατηρούσε νευροτροφική δραστηριότητα ανεξάρτητη από την απελευθέρωση επινεφριδιακών στεροειδών. Οι ερευνητές περιόρισαν και τροποποίησαν αυτό το θραύσμα και στη συνέχεια εφάρμοσαν την ίδια τεχνική σταθεροποίησης Pro-Gly-Pro. Το αποτέλεσμα ήταν το Semax.

Αυτή η κοινή καταγωγή έχει σημασία για τους ερευνητές. Και τα δύο πεπτίδια μοιράζονται την ίδια C-terminal επέκταση. Και τα δύο αναπτύχθηκαν ώστε να αντιστέκονται στην αποδόμηση από aminopeptidase. Και τα δύο σχεδιάστηκαν γύρω από την ιδέα ότι σύντομα πεπτίδια μπορούν να μεταφέρουν το ρυθμιστικό σήμα πολύ μεγαλύτερων μητρικών μορίων.

Μηχανισμός δράσης του Selank

Το Selank έχει μελετηθεί κυρίως στο πλαίσιο συμπεριφορικών μοντέλων τύπου άγχους και ανοσολογικής σηματοδότησης. Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί του περιλαμβάνουν αρκετές διακριτές οδούς.

GABAεργική ρύθμιση

Δημοσιευμένη έρευνα υποδηλώνει ότι το Selank μπορεί να επηρεάζει το GABAεργικό σύστημα. Μελέτες σε ζωικά μοντέλα έχουν αναφέρει μεταβολές στην έκφραση υπομονάδων του GABA-A receptor μετά τη χορήγηση Selank. Σε αντίθεση με τις benzodiazepines, οι οποίες συνδέονται άμεσα με τους GABA-A receptors, το Selank φαίνεται να δρα μέσω έμμεσης ρύθμισης. Η ακριβής αλληλεπίδραση σε επίπεδο υποδοχέα παραμένει υπό διερεύνηση.

Έκφραση BDNF

Ο brain-derived neurotrophic factor (BDNF) είναι μια βασική νευροτροφίνη που εμπλέκεται στη συναπτική πλαστικότητα. Αρκετές προκλινικές μελέτες έχουν αναφέρει συσχετίσεις μεταξύ της χορήγησης Selank και μεταβολών στην έκφραση BDNF mRNA σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου. Αυτές είναι παρατηρήσεις σε επίπεδο mRNA. Δεν πρέπει να εκλαμβάνονται ως άμεση απόδειξη λειτουργικής μεταβολής σε επίπεδο πρωτεΐνης.

Μεταβολισμός enkephalin

Έχει αναφερθεί ότι το Selank αναστέλλει ένζυμα που εμπλέκονται στην αποδόμηση της enkephalin. Αυτό θα μπορούσε δυνητικά να παρατείνει την ενδογενή σηματοδότηση οπιοειδών πεπτιδίων χωρίς άμεση σύνδεση με opioid receptor. Ο μηχανισμός αυτός διαφέρει από την κλασική οπιοειδή φαρμακολογία και παραμένει ενεργό πεδίο διερεύνησης.

Μηχανισμός δράσης του Semax

Η έρευνα για το Semax εστιάζει στη ρύθμιση νευροτροφικών παραγόντων και σε εγκεφαλοαγγειακά καταληκτικά σημεία. Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί του διαφέρουν από αυτούς του Selank.

Ανοδική ρύθμιση νευροτροφικών παραγόντων

Η δημοσιευμένη έρευνα συσχετίζει τη χορήγηση Semax με αυξημένη έκφραση των BDNF, nerve growth factor (NGF), και glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) σε προκλινικά μοντέλα. Αυτές οι επιδράσεις φαίνεται να λειτουργούν ανεξάρτητα από τη σύνδεση με melanocortin receptor, παρά το γεγονός ότι η μητρική αλληλουχία του Semax προέρχεται από ACTH. Η καθοδική σηματοδότηση αναφέρεται ότι περιλαμβάνει καταρράκτες MAPK/ERK.

Εγκεφαλοαγγειακά προκλινικά μοντέλα

Το Semax έχει μελετηθεί σε ζωικά μοντέλα εγκεφαλικής ισχαιμίας. Δημοσιευμένες αναφορές περιγράφουν συσχετίσεις με μειωμένο όγκο εμφράκτου και μεταβολές σε νευρολογικές βαθμολογίες σε αυτά τα μοντέλα. Τα ευρήματα αυτά περιορίζονται σε μοντέλα τρωκτικών και δεν πρέπει να εξάγονται σε ανθρώπινα κλινικά αποτελέσματα.

Μεταγραφωμικές επιδράσεις

Μελέτες γονιδιακής έκφρασης στον εγκέφαλο αρουραίου έχουν αναφέρει ότι η χορήγηση Semax επηρεάζει εκατοντάδες γονίδια. Οι εμπλεκόμενες οδοί εκτείνονται στην ανοσολογική απόκριση, τη νευροδιαβίβαση και την αγγειακή λειτουργία. Αυτό το εύρος είναι συμβατό με ένα πεπτίδιο που δρα ανάντη πολλαπλών καταρρακτών σηματοδότησης και όχι σε έναν μόνο υποδοχέα.

Η επέκταση Pro-Gly-Pro

Και τα δύο πεπτίδια μοιράζονται το C-terminal Pro-Gly-Pro tripeptide. Αυτό δεν είναι τυχαίο σχεδιαστικό στοιχείο. Η επέκταση μειώνει την ευαισθησία στη διάσπαση από aminopeptidase, παρατείνοντας το λειτουργικό παράθυρο σε βιολογικά συστήματα.

Το Pro-Gly-Pro (PGP) είναι επίσης βιολογικά ενεργό από μόνο του. Έχει μελετηθεί ανεξάρτητα στη χημειοταξία ουδετεροφίλων και στη φλεγμονώδη σηματοδότηση. Το αν η ουρά Pro-Gly-Pro συμβάλλει στο προφίλ του Selank και του Semax, ή αν δρα αποκλειστικά ως μεταβολική ασπίδα, παραμένει ανοικτό ερώτημα. Οι ερευνητές που σχεδιάζουν μελέτες δόσης-απόκρισης πρέπει να γνωρίζουν αυτή την ασάφεια.

Ενδορινική χορήγηση στην έρευνα

Η ενδορινική χορήγηση είναι η κυρίαρχη ερευνητική οδός τόσο για το Selank όσο και για το Semax. Αυτό δεν είναι θέμα ευκολίας. Είναι άμεση συνέπεια των μοριακών ιδιοτήτων αυτών των πεπτιδίων.

Σύντομα πεπτίδια όπως το Selank και το Semax αντιμετωπίζουν δύο προβλήματα με τη συστηματική χορήγηση. Πρώτον, διασπώνται γρήγορα από peptidases στο πλάσμα. Δεύτερον, δεν διαπερνούν εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό όταν χορηγούνται υποδόρια. Η ενδορινική χορήγηση παρακάμπτει και τα δύο προβλήματα. Παραδίδει το πεπτίδιο απευθείας στις οσφρητικές και τριδυμικές νευρικές οδούς, παρέχοντας μια οδό προς το κεντρικό νευρικό σύστημα που αποφεύγει τον μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Για τους ερευνητές, αυτό έχει πρακτικές συνέπειες. Οι τυπικές ενδορινικές συγκεντρώσεις σε δημοσιευμένα πρωτόκολλα κυμαίνονται από 0.1 έως 1.0 mg/mL. Τα ανασυσταμένα διαλύματα μεταφέρονται σε αποστειρωμένες φιάλες ρινικού σπρέι. Οι όγκοι χορήγησης είναι μικροί (συχνά 50 microliters ανά ρώθωνα). Η υποδόρια χορήγηση χρησιμοποιείται επίσης, ιδιαίτερα για κινητικές μελέτες όπου η συστηματική έκθεση είναι το καταληκτικό σημείο. Δείτε τον οδηγό μας για τη βιοδιαθεσιμότητα ενδορινικής έναντι υποδόριας χορήγησης για μια ευρύτερη σύγκριση.

Ρωσική παράδοση στη νευροεπιστήμη και δυτική αναπαραγωγή

Το μεγαλύτερο μέρος της πρωτογενούς βιβλιογραφίας για το Selank και το Semax προέρχεται από ρωσικά ιδρύματα. Το Institute of Molecular Genetics, το Institute of Experimental Medicine, και συνεργαζόμενες ομάδες έχουν δημοσιεύσει την πλειονότητα της αξιολογημένης από ομοτίμους εργασίας και για τα δύο πεπτίδια. Περιοδικά όπως το Bulletin of Experimental Biology and Medicine και το Neuroscience and Behavioral Physiology φιλοξενούν πολλά από αυτά τα ευρήματα.

Η δυτική αναπαραγωγή είναι περιορισμένη. Αυτό οφείλεται εν μέρει σε πρότυπο χρηματοδότησης. Κανένα από τα δύο πεπτίδια δεν έχει δυτικό εμπορικό χορηγό που να επιδιώκει κλινική ανάπτυξη. Οφείλεται επίσης εν μέρει σε ρυθμιστικό πρότυπο. Και οι δύο ενώσεις είναι εγκεκριμένες ως φαρμακευτικά προϊόντα στη Ρωσία, αλλά δεν διαθέτουν έγκριση EMA ή FDA. Η ασυμμετρία σημαίνει ότι οι ερευνητές που εργάζονται με Selank ή Semax πρέπει να διασταυρώνουν τις πρωτότυπες ρωσικές πηγές αντί να βασίζονται αποκλειστικά σε αγγλόφωνες ανασκοπήσεις. Το PubMed ευρετηριάζει πολλές από αυτές τις εργασίες, αλλά όχι όλες.

Η ίδια δυναμική εμφανίζεται και με άλλα πεπτίδια από τη ρωσική παράδοση ρυθμιστικών πεπτιδίων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που καλύπτονται στον οδηγό μας για νευροπροστατευτικά πεπτίδια στην έρευνα μακροβιότητας.

Συνδυασμός Selank και Semax στην έρευνα

Οι ερευνητές συχνά διερευνούν το Selank και το Semax μαζί. Η λογική είναι απλή. Τα δύο πεπτίδια έχουν διακριτούς προτεινόμενους μηχανισμούς. Το Selank μελετάται για GABAεργικά και ανοσολογικά καταληκτικά σημεία. Το Semax μελετάται για νευροτροφικά και γνωστικά καταληκτικά σημεία. Η συγχορήγηση επιτρέπει στους ερευνητές να διερευνήσουν αν οι επιδράσεις είναι αθροιστικές, συνεργικές ή ανεξάρτητες.

Δημοσιευμένες προκλινικές μελέτες έχουν εξετάσει το ζεύγος σε συμπεριφορικά μοντέλα και σε πάνελ μοριακών δεικτών. Τα αποτελέσματα διαφέρουν ανάλογα με το μοντέλο και το καταληκτικό σημείο. Οι ερευνητές που σχεδιάζουν πρωτόκολλα συνδυασμού πρέπει να προβλέπουν ξεχωριστούς ελέγχους φορέα, όρους αλληλεπίδρασης στο στατιστικό τους μοντέλο και προσεκτική αντιστοίχιση δόσης μεταξύ των πεπτιδίων.

Χειρισμός και αποθήκευση

Και τα δύο πεπτίδια παρέχονται ως λυοφιλοποιημένες σκόνες. Η ανασύσταση χρησιμοποιεί βακτηριοστατικό νερό. Τα μη ανασυσταμένα φιαλίδια αποθηκεύονται στους -20 C. Μετά την ανασύσταση, τα διαλύματα διατηρούνται στους 2-8 C και συνήθως χρησιμοποιούνται εντός 21-28 ημερών.

Το Semax έχει μία επιπλέον παράμετρο χειρισμού. Η N-terminal methionine (Met1) του είναι ευαίσθητη στην οξείδωση. Το φως, η θερμότητα και τα ιχνοστοιχεία μεταλλικών ιόντων το επιταχύνουν. Τα φιαλίδια από κεχριμπαρένιο γυαλί και η περιτύλιξη με αλουμινόχαρτο αποτελούν τυπικές προφυλάξεις. Το Selank δεν περιέχει methionine και είναι κάπως πιο σταθερό υπό συγκρίσιμες συνθήκες.

Για τον ποιοτικό έλεγχο, οι ερευνητές πρέπει να επαληθεύουν την καθαρότητα με HPLC (>=98 percent) και να επιβεβαιώνουν το σωστό μοριακό βάρος με mass spectrometry. Το υπολειμματικό trifluoroacetic acid από τη σύνθεση μπορεί να επηρεάσει πειράματα ευαίσθητα στο pH και πρέπει να τεκμηριώνεται στο certificate of analysis. Για ευρύτερη ορολογία, δείτε το γλωσσάρι μας για την ορολογία της έρευνας πεπτιδίων.

Συχνές ερωτήσεις

Είναι το Selank το ίδιο με το Semax;

Όχι. Είναι δύο διαφορετικά συνθετικά πεπτίδια με διαφορετικές αλληλουχίες, διαφορετικά μητρικά μόρια και διαφορετικούς προτεινόμενους μηχανισμούς. Το Selank προέρχεται από το tuftsin και μελετάται για GABAεργικές και ανοσολογικές επιδράσεις. Το Semax προέρχεται από ένα ACTH fragment και μελετάται για την έκφραση νευροτροφικών παραγόντων. Μοιράζονται μόνο την C-terminal Pro-Gly-Pro σταθεροποιητική επέκταση και την ίδια ερευνητική παράδοση προέλευσης.

Πώς χορηγούνται το Selank και το Semax στην έρευνα;

Και τα δύο πεπτίδια χορηγούνται κυρίως ενδορινικά σε προκλινικές μελέτες. Αυτή η οδός παρακάμπτει τον μεταβολισμό πρώτης διόδου και παρέχει άμεση μεταφορά από τη μύτη στον εγκέφαλο μέσω οσφρητικών και τριδυμικών οδών. Η υποδόρια χορήγηση χρησιμοποιείται επίσης, ιδιαίτερα για φαρμακοκινητικές μελέτες. Οι τυπικές ενδορινικές ερευνητικές συγκεντρώσεις κυμαίνονται από 0.1 έως 1.0 mg/mL.

Ποιο είναι το μοριακό βάρος του Selank;

Το Selank έχει μοριακό βάρος περίπου 751 Da. Η αλληλουχία του είναι Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro. Η mass spectrometry είναι η τυπική μέθοδος επαλήθευσης, και το υλικό ερευνητικής ποιότητας πρέπει να διασταυρώνεται με την αναμενόμενη μονοϊσοτοπική μάζα.

Διαπερνά το Semax τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό;

Όταν χορηγείται ενδορινικά, αναφέρεται ότι το Semax φθάνει σε ιστό του κεντρικού νευρικού συστήματος μέσω οσφρητικών και τριδυμικών νευρικών οδών, κάτι που αποτελεί διαφορετική διαδρομή από την κλασική μεταφορά μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Η συστηματική χορήγηση αντιμετωπίζει τις συνήθεις προκλήσεις peptidase και φραγμού που συναντούν τα σύντομα πεπτίδια. Η δημοσιευμένη έρευνα έχει εξετάσει και τις δύο οδούς.

Είναι το Selank και το Semax εγκεκριμένα από τον FDA;

Όχι. Ούτε το Selank ούτε το Semax διαθέτει έγκριση FDA ή EMA. Και τα δύο είναι εγκεκριμένα ως φαρμακευτικά προϊόντα στη Ρωσία, όπου αναπτύχθηκαν στο Institute of Molecular Genetics. Στην ΕΕ και στις ΗΠΑ είναι διαθέσιμα μόνο για ερευνητική χρήση ως συνθετικά πεπτίδια. Δεν είναι εγκεκριμένα φάρμακα για καμία ανθρώπινη ένδειξη σε αυτές τις δικαιοδοσίες.

Μπορούν το Selank και το Semax να συνδυαστούν σε ερευνητικά πρωτόκολλα;

Ναι, και πολλές δημοσιευμένες μελέτες συγχορηγούν τα δύο πεπτίδια. Οι διακριτοί προτεινόμενοι μηχανισμοί τους (GABAεργικός έναντι νευροτροφικού) τα καθιστούν φυσικό ζεύγος για προκλινική εργασία που επιδιώκει να διερευνήσει πολλαπλές οδούς σε ένα πείραμα. Οι ερευνητές που σχεδιάζουν πρωτόκολλα συνδυασμού πρέπει να περιλαμβάνουν ξεχωριστούς ελέγχους φορέα και να αντιστοιχίζουν προσεκτικά τις δόσεις.

Υλικό ερευνητικής ποιότητας από την CertaPeptides

Η CertaPeptides προμηθεύει και τα δύο πεπτίδια ως ερευνητικά φιαλίδια με >=99 percent HPLC purity και batch-specific certificates of analysis. Οι διαθέσιμες μορφές περιλαμβάνουν Selank 5 mg, Selank 10 mg, Semax 5 mg, Semax 10 mg, και ένα συνδυασμένο Semax + Selank Blend 20 mg για ερευνητές που εκτελούν πρωτόκολλα συνδυασμού.

Αυστηρά μόνο για ερευνητικούς σκοπούς. Όχι για ανθρώπινη κατανάλωση ή θεραπευτική χρήση. Καμία από τις δύο ενώσεις δεν είναι εγκεκριμένη από τον FDA ή τον EMA για οποιαδήποτε κλινική ένδειξη. Ο όρος “νοοτροπικό” σε αυτό το άρθρο περιγράφει ένα ερευνητικό πλαίσιο, όχι κλινικό αποτέλεσμα ή ιατρικό ισχυρισμό.

Βιβλιογραφία

Uchakina ON, et al. (2008). Immunomodulatory effects of Selank in patients with anxiety-asthenic disorders. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 145(2), 225-227. PMID: 18577280.
Ashmarin IP, et al. (1997). Regulatory peptides in cognitive processes. Neuroscience and Behavioral Physiology, 27(3), 261-267. PMID: 9469267.
Medvedev VE, et al. (2013). Anxiolytic effect of Selank and its metabolites. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 156(2), 163-166. PMID: 23847065.
Eremin KO, et al. (2004). Semax and Selank affect the behavior of rats in the open field test. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 137(3), 257-260. PMID: 15232644.
Kozlovskii II, Danchev ND. (2003). Optimizing effects of cortexin and Semax on the learning and memory processes in rats. Neuroscience and Behavioral Physiology, 33(4), 369-372. PMID: 12783168.