MOTS-c ir Humanin: mitochondrijų peptidų palyginimas

Mitochondrijos vis dažniau pripažįstamos ne tik kaip ląstelės energijos gamyklos, bet ir kaip signalizacijos centrai, kurie bendrauja su likusia ląstelės dalimi, o per sekretuojamus peptidus — ir su tolimais audiniais. Du iš labiausiai tyrinėtų mitochondrijų koduojamų peptidų yra MOTS-c ir Humanin. Abu kilę iš mitochondrijų 12S ribosominės RNR geno, abu priskiriami mitochondrijų kilmės peptidams (MDP) ir abu sulaukė didelio tyrėjų susidomėjimo dėl savo vaidmens metabolinėje ir apsauginėje signalizacijoje. Vis dėlto jie labai skiriasi struktūra, pagrindine tyrimų kryptimi ir ląstelės keliais, kuriuos aktyvina.

Šiame straipsnyje MOTS-c ir Humanin lyginami pagal jų kilmę, mechanizmus ir tyrimų profilius. Turinys skirtas tik švietimo tikslais.

Kontekstas: mitochondrijų kilmės peptidai

Atradimas, kad mitochondrijų genomas koduoja bioaktyvius signalinius peptidus — be baltymų, reikalingų oksidaciniam fosforilinimui — reiškia reikšmingą pokytį tame, kaip tyrėjai supranta mitochondrijų biologiją. Mitochondrijų kilmės peptidai yra trumpi atviro skaitymo rėmeliai (sORF), koduojami mitochondrijų DNR (mtDNR), gaminantys funkcinius peptidus, gebančius patekti į citoplazmą, branduolį ir kraujotaką.

Humanin buvo pirmasis apibūdintas MDP, iš pradžių identifikuotas 2001 m. atliekant endogeninių veiksnių, aktyvių Alzheimerio ligos tyrimų modeliuose, paiešką. MOTS-c aprašytas 2015 m. ir sulaukė dėmesio dėl savo vaidmens metabolinėje signalizacijoje, ypač dėl poveikio gliukozės apykaitai ir ląstelės energijos jutimui laboratoriniuose modeliuose. Abu peptidai toliau aktyviai tiriami kaip modeliai, padedantys suprasti, kaip mitochondrijų signalai reguliuoja ląstelės fiziologiją.

MOTS-c: struktūra ir pagrindinė tyrimų kryptis

MOTS-c (Mitochondrial Open reading frame of the Twelve S rRNA type-c) yra 16 aminorūgščių peptidas, koduojamas trumpo atviro skaitymo rėmelio žmogaus mitochondrijų DNR 12S rRNR gene. Jo seka: MRWQEMGYIFYPRKLR.

Reikšmingame 2015 m. Lee ir kt. straipsnyje žurnale Cell Metabolism MOTS-c apibūdintas kaip mitochondrijų koduojamas peptidas, darantis įtaką metabolinei signalizacijai pelių modeliuose. Tyrėjai nustatė, kad, reaguodamas į metabolinį stresą, MOTS-c persikelia į branduolį ir reguliuoja branduolio genų raišką, ypač genų, susijusių su folatų ciklu ir de novo purinų sinteze — pagrindiniais keliais, siejančiais metabolinę būklę su genų reguliavimu (PMID: 25738459). Šis persikėlimas į branduolį streso sąlygomis yra reikšmingas mechanistinis bruožas, skiriantis MOTS-c signalizacijos būdą nuo daugelio klasikinių peptidinių hormonų.

Vėlesniame Lee ir kt. straipsnyje žurnale Free Radical Biology and Medicine (2016) išsamiau aptartas MOTS-c vaidmuo raumenų ir riebalų metabolizme, įskaitant jo gebėjimą aktyvinti nuo AMP priklausomą baltymų kinazę (AMPK) — pagrindinį ląstelės energijos homeostazės reguliatorių (PMID: 27216708). AMPK aktyvinimas MOTS-c peptidu sieja jį su gliukozės pasisavinimu, riebalų rūgščių oksidacija ir autofagija — įrašydamas jį į metabolinių reguliatorių tinklą, kuriam priklauso metforminas, fizinis krūvis ir kalorijų ribojimas.

Humanin: struktūra ir pagrindinė tyrimų kryptis

Humanin yra 21 aminorūgšties peptidas, koduojamas mitochondrijų DNR 16S rRNR gene, nors buvo diskutuojama, ar jo funkcinė forma žmoguje yra sudaryta iš 21, ar 24 aminorūgščių. Peptidas iš pradžių identifikuotas taikant funkcinės atrankos metodą, kai tyrėjai raiškino kDNR iš išlikusių neuronų Alzheimerio liga sergančių žmonių smegenyse ir nustatė veiksnius, kurie apsaugojo nuo įvairių su AD susijusių pažaidų — įskaitant APP717V→F mutanto raišką, beta-amiloido poveikį ir V642I presenilino-2 mutaciją.

Hashimoto ir kt. (2001) išsamiai apibūdino Humanin neuroprotekcinį poveikį prieš su Alzheimerio liga susijusias pažaidas tyrime, paskelbtame žurnale Journal of Neuroscience (PMID: 11717357). Buvo parodyta, kad peptidas apsaugo neuronus nuo kelių skirtingų su AD susijusių toksinų, o tai rodo platų neuroprotekcinį pajėgumą, o ne specifiškumą vienam keliui. Vėlesni tyrimai nustatė Humanin receptorius, įskaitant gp130/IL-6 receptorių kompleksą ir į formilpeptidų receptorių panašų baltymą 1 (FPRL1), taip mechanistiškai paaiškinant jo signalizacijos ląstelės paviršiuje aktyvumą.

Be neuroprotekcijos, Humanin buvo tiriamas dėl vaidmens slopinant apoptozę, apsaugant kardiomiocitus ir metabolinėje funkcijoje, nors jo metaboliniai poveikiai tyrimų literatūroje užima mažiau centrinę vietą nei MOTS-c poveikiai.

Pagrindinių savybių palyginimas

Savybė	MOTS-c	Humanin
Ilgis	16 aminorūgščių	21 aminorūgštis
Koduojamas	12S rRNR gene (mtDNR)	16S rRNR gene (mtDNR)
Pagrindinė tyrimų kryptis	Metabolinė reguliacija, jautrumas insulinui	Neuroprotekcija, apoptozės slopinimas
Pagrindinis kelias	AMPK aktyvinimas, branduolio genų reguliacija	gp130/IL-6 receptorių signalizacija
Persikėlimas į branduolį	Dokumentuotas metabolinio streso sąlygomis	Nenustatytas kaip pagrindinis būdas
Su fiziniu krūviu susiję pokyčiai	Cirkuliuojantis kiekis didėja su fiziniu krūviu	Mažiau tirtas fizinio krūvio kontekste
Apibūdinimo metai	2015	2001

Mechanistiniai skirtumai: kaip jie signalizuoja

MOTS-c signalizacija

MOTS-c signalizacijos mechanizmas apima bent du skirtingus būdus. Užląstelinėje formoje peptidas gali sąveikauti su ląstelės paviršiaus receptoriais ir sukelti ląstelės viduje vykstančias kaskadas. Metabolinio streso sąlygomis — pavyzdžiui, esant padidėjusiam reaktyviųjų deguonies formų (ROS) kiekiui arba gliukozės trūkumui — citoplazminis MOTS-c persikelia į branduolį, kur tiesiogiai moduliuoja genų transkripciją. Lee ir kt. (2015) parodė, kad ši branduolio funkcija apima prisijungimą prie ARE (antioksidacinio atsako elementų) ir folatų ciklo genų reguliavimą, darantį tolesnį poveikį purinų sintezei ir metaboliniam srautui (PMID: 25738459).

Ryšys su AMPK yra mechanistiškai reikšmingas: AMPK aktyvinimas MOTS-c peptidu buvo pasiūlytas kaip mechanizmas, kuriuo peptidas veikia gliukozės pasisavinimą griaučių raumenyse nepriklausomai nuo insulino signalizacijos. Yang ir kt. (2021) pelių tyrime pranešė, kad MOTS-c moduliuoja PGC-1alpha raišką per AMPK signalinį kelią (PMID: 33722744).

Humanin signalizacija

Humanin veikia daugiausia per ląstelės paviršiaus receptorių kompleksus. Geriausiai apibūdintas Humanin receptorius apima trinarį kompleksą, kurį sudaro gp130 (IL-6 receptoriaus komponentas), CNTFR-alpha ir WSX-1 (IL-27 receptoriaus alfa). Šio komplekso aktyvinimas sukelia JAK/STAT signalizaciją, ypač STAT3 fosforilinimą, kuris siejamas su antiapoptozinių genų raiška. Atskirai Humanin taip pat gali veikti per ląstelės viduje vykstančius mechanizmus, tiesiogiai prisijungdamas prie Bax — apoptozę skatinančio baltymo, galimai jį izoliuodamas ir neleisdamas jam persikelti į mitochondrijas.

Šis dvejopas — paviršiaus ir ląstelės vidaus — signalizacijos gebėjimas daro Humanin mechanistiškai sudėtingą. Humanin tyrimus planuojantys tyrėjai turi apsvarstyti, kurį signalizacijos aspektą nori nagrinėti, nes receptorius jungiantis kelias ir tiesioginis antiapoptozinis kelias gali būti skirtingai aktyvinami priklausomai nuo ląstelės konteksto.

Cirkuliuojantys kiekiai ir su amžiumi susiję pokyčiai

Pastebimas abiejų — MOTS-c ir Humanin — bruožas yra tas, kad, atrodo, abiejų peptidų cirkuliuojantys kiekiai mažėja su amžiumi; tai atitinka platesnę sąvoką „mitochondrijų disfunkcija kaip senėjimo požymis“. Dėl to jie tapo domėjimosi objektu senėjimo tyrimuose, nors priežastiniai ryšiai tarp peptidų kiekio, mitochondrijų funkcijos ir senėjimo fenotipų vis dar tiriami.

Konkrečiai dėl MOTS-c tyrimai dokumentavo, kad cirkuliuojantys kiekiai didėja reaguojant į aerobinį fizinį krūvį. Von Walden ir kt. (2021) pranešė, kad ūmus ištvermės fizinis krūvis skatino cirkuliuojančius mitochondrijų kilmės peptidų, įskaitant MOTS-c, kiekius žmonėse (PMID: 34351816), patvirtindamas sampratą, kad fizinio krūvio sukelta mitochondrijų signalizacija gali būti iš dalies vykdoma per MDP išsiskyrimą.

Tyrimų taikymas ir krypčių skirtumai

Skirtingos šių dviejų peptidų pagrindinės tyrimų kryptys rodo skirtingus tyrimų kontekstus:

MOTS-c daugiausia tiriamas metabolinės signalizacijos ir ląstelės energijos jutimo kontekste. Jo AMPK aktyvinančios savybės įrašo jį į farmakologinę erdvę, kurioje veikia tokie junginiai kaip metforminas ir AICAR, nors jo mitochondrinė kilmė yra kitokia. Tyrėjai, besidomintys mitochondrijų dalyvavimu metabolinėje signalizacijoje, ras MOTS-c tiesiogiai su šiuo kontekstu susijusiu junginiu.

Humanin užima kitą nišą — neuroprotekcija, Alzheimerio ligos tyrimai, kardiomiocitų apsauga ir antiapoptozinė biologija. Tyrėjai, dirbantys neurodegeneracijos, išemijos ir reperfuzijos pažaidos arba apoptozės kelio tyrimų srityse, greičiausiai ras Humanin tinkamu eksperimentiniu įrankiu.

Jų mitochondrijų biologijos sąsajos reikšmingai persidengia, ir kai kurie tyrėjai tiria abu kaip platesnės MDP šeimos dalį. CertaPeptides svetainėje esantis MOTS-c tyrimų vadovas pateikia papildomo konteksto apie šio peptido tyrimų aplinką.

Pagrindinės išvados

MOTS-c ir Humanin yra mitochondrijų kilmės peptidai, koduojami atitinkamai mitochondrijų 12S ir 16S rRNR genuose, tačiau jie labai skiriasi struktūra ir pagrindiniais biologiniais vaidmenimis.
Pagrindinė MOTS-c tyrimų kryptis yra metabolinė reguliacija — ypač AMPK aktyvinimas, jautrumas insulinui ir metabolinių genų tinklų reguliavimas branduolyje streso sąlygomis.
Humanin buvo apibūdintas anksčiau (2001) ir daugiausia tiriamas dėl neuroprotekcijos ir antiapoptozinio aktyvumo per gp130 receptorių komplekso signalizaciją.
Atrodo, kad abiejų peptidų cirkuliuojantys kiekiai mažėja su amžiumi, o MOTS-c kiekis ūmiai padidėja atliekant ištvermės fizinį krūvį žmonėse.
Kiekvienam peptidui aktualiausi tyrimų kontekstai smarkiai skiriasi — MOTS-c dera su metabolinės signalizacijos tyrimais; Humanin — su apoptozės ir ląstelių išgyvenamumo tyrimais.

Dažnai užduodami klausimai

Ar MOTS-c ir Humanin koduojami tame pačiame gene?

Ne. MOTS-c koduojamas mitochondrijų DNR 12S rRNR gene, o Humanin — 16S rRNR gene. Abu priskiriami mitochondrijų kilmės peptidams (MDP), tačiau jie kilę iš skirtingų mitochondrijų genomo sričių ir turi skirtingas aminorūgščių sekas.

Ar MOTS-c ir Humanin biologiniai poveikiai persidengia?

Tam tikras funkcinis persidengimas egzistuoja, ypač senėjimo stabdymo ir metaboliniame kontekstuose. Abu peptidai buvo tiriami su amžiumi susijusio nuosmukio ir mitochondrijų signalizacijos kontekste. Tačiau MOTS-c turi tvirčiau nustatytą ryšį su jautrumu insulinui ir AMPK aktyvinimu, o Humanin yra labiau įsitvirtinęs neuroprotekcijos ir apoptozės slopinimo per gp130/JAK/STAT kelią srityje.

Kuris peptidas turi daugiau paskelbtų tyrimų?

Humanin turi ilgesnę publikacijų istoriją, nes buvo apibūdintas 2001 m., o MOTS-c — 2015 m. Tačiau MOTS-c greitai sukaupė didelę tyrimų bazę dėl savo metabolinės svarbos, ir abu peptidai yra aktyviai tiriami.

Ar MOTS-c kiekį galima išmatuoti žmogaus kraujyje?

Taip. Cirkuliuojantį MOTS-c galima aptikti žmogaus plazmoje taikant ELISA metodais pagrįstus tyrimus. Tyrimuose MOTS-c kiekis buvo matuojamas prieš fizinio krūvio intervencijas ir po jų, senstančiose populiacijose bei asmenims, turintiems metabolinių sutrikimų. Humanin galima panašiai išmatuoti kraujotakoje, nors tyrimo metodų standartizavimas tebėra aktyvi metodologinės plėtros sritis.

Ar šie peptidai susiję su prisitaikymu prie fizinio krūvio?

Tyrimai konkrečiai parodė, kad ūmus ištvermės fizinis krūvis padidina cirkuliuojantį MOTS-c kiekį žmonėse (von Walden ir kt., 2021). Tai rodo MOTS-c vaidmenį fizinio krūvio sukeltoje mitochondrijų signalizacijoje. Humanin ryšys su fiziniu krūviu yra mažiau tirtas, nors abiejų peptidų sąsajos su mitochondrijų funkcija leidžia manyti, kad jų biologija reaguoja į fizinį krūvį.

Literatūros šaltiniai

Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. PMID: 25738459
Lee C, Kim KH, Cohen P. (2016). MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. PMID: 27216708
Hashimoto Y, Niikura T, Ito Y, et al. (2001). Detailed characterization of neuroprotection by a rescue factor humanin against various Alzheimer’s disease-relevant insults. J Neurosci. PMID: 11717357
Yang B, Yu Q, Chang B, et al. (2021). MOTS-c interacts synergistically with exercise intervention to regulate PGC-1alpha expression, attenuate insulin resistance and enhance glucose metabolism in mice via AMPK signaling pathway. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. PMID: 33722744
von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. (2021). Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). PMID: 34351816

Atsakomybės apribojimas: šis straipsnis skirtas tik švietimo ir tyrimų tikslais. Pateikta informacija nėra medicininė konsultacija. Prieš pradedant bet kokį tyrimų protokolą, visada pasitarkite su kvalifikuotais specialistais. CertaPeptides produktai parduodami tik laboratoriniam tyrimų naudojimui ir nėra skirti vartoti žmonėms.