MOTS-c ir mankšta: ką rodo paskelbti tyrimai

Ryšys tarp fizinio aktyvumo ir mitochondrijų funkcijos yra viena intensyviausiai tiriamų fiziologijos sričių. Fizinis aktyvumas pripažįstamas kaip mitochondrijų biogenezės skatintojas — procesas, kurio metu ląstelės, reaguodamos į metabolizmo poreikį, didina savo mitochondrijų kiekį. MOTS-c, 16 aminorūgščių peptidas, koduojamas mitochondrijų DNR, užima mechanistiškai įdomią sankirtą: jo cirkuliuojantys kiekiai reaguoja į fizinį aktyvumą, o jis dalyvauja molekuliniuose signaliniuose keliuose, susijusiuose su ląstelių metabolizmo adaptacija.

Šiame straipsnyje apžvelgiama, ką paskelbti tyrimai nustatė apie MOTS-c fizinio aktyvumo kontekste, sutelkiant dėmesį į cirkuliuojančius kiekius, signalinius kelius ir dabartinę mokslo padėtį. Visas turinys skirtas tik informaciniais tikslais.

Kas yra MOTS-c?

MOTS-c (Mitochondrial Open reading frame of the Twelve S rRNA type-c) yra trumpas atviras skaitymo rėmelis, koduojamas žmogaus mitochondrijų DNR 12S ribosominės RNR gene. Peptidą 2015 m. apibūdino Lee et al. reikšmingame Cell Metabolism straipsnyje, kuriame jis identifikuotas kaip mitochondrijose koduojamas peptidas, darantis įtaką metabolizmo signalizacijai ikiklinikiniuose modeliuose (PMID: 25738459).

Skirtingai nei dauguma peptidinių hormonų, kurie koduojami branduolio DNR ir gaminami specializuotose sekrecinėse ląstelėse, MOTS-c gaminamas pačiose mitochondrijose — organelėse, esančiose praktiškai kiekvienoje kūno ląstelėje. Tai reiškia, kad MOTS-c gali būti gaminamas lokaliai, reaguojant į bet kurio mitochondrijomis turtingo audinio metabolinius poreikius, įskaitant skeleto raumenis, kurie yra vieni metaboliškai aktyviausių audinių kūne.

Cirkuliuojantis MOTS-c reaguoja į fizinį aktyvumą

Tiesiausi įrodymai, siejantys MOTS-c su fiziniu aktyvumu, gaunami iš tyrimų, kuriuose matuojami cirkuliuojantys peptido kiekiai prieš fizinį krūvį ir po jo. Von Walden et al. (2021) žurnale Journal of Applied Physiology paskelbė tyrimą, kuriame nagrinėjama, ar ūmi ištvermės mankšta skatina iš mitochondrijų kilusių peptidų, įskaitant MOTS-c, cirkuliuojančius kiekius žmonėse (PMID: 34351816). Tyrimas nustatė, kad po ūmaus mankštos epizodo cirkuliuojantys MOTS-c kiekiai buvo padidėję, o tai atitinka hipotezę, jog fizinis aktyvumas aktyvina mitochondrijų signalizaciją per MDP sekreciją.

Šis atradimas įdomus, nes MOTS-c priskiriamas prie kitų į aktyvumą reaguojančių signalinių molekulių — įskaitant iriziną, IL-6 ir iš smegenų kilusį neurotrofinį faktorių (BDNF) — kaip cirkuliuojantis veiksnys, kurio kiekiai kinta priklausomai nuo fizinio krūvio. Jis taip pat kelia mechanistinius klausimus apie ryšį tarp MOTS-c signalizacijos ir su fiziniu aktyvumu susijusių metabolinių adaptacijų.

MOTS-c ir AMPK signalizacija

Vienas iš pagrindinių mechanizmų, kuriais MOTS-c, atrodo, veikia metabolizmo signalizaciją, yra nuo AMP priklausomos proteinkinazės (AMPK) aktyvinimas. AMPK yra ląstelinis energijos jutiklis, kuris aktyvinamas, kai AMP ir ATP santykis padidėja — tokia būsena atsiranda dirbančiame raumenyje, kai energijos poreikis viršija betarpišką ATP tiekimą. AMPK aktyvinimas siejamas su visa eile ląstelinių atsakų: gliukozės pasisavinimu per GLUT4 translokaciją, riebalų rūgščių oksidacija, baltymų sintezės moduliavimu ir mitochondrijų biogenezės inicijavimu per PGC-1alpha.

Lee et al. (2016) aprašė MOTS-c vaidmenį raumenų ir riebalų metabolizme AMPK aktyvinimo kontekste, pažymėdami, kad peptido poveikis gliukozės apykaitai vyko šiuo keliu (PMID: 27216708). Mechanistinis MOTS-c signalizacijos ir AMPK aktyvinimo persidengimas leidžia manyti, kad MOTS-c gali veikti kaip dalis ląstelinės sistemos, susiejančios mitochondrijų metabolinį jutimą su tolesne signalizacija.

Yang et al. (2021) pelių tyrime nagrinėjo MOTS-c ir mankštos sąveiką, pranešdami, kad MOTS-c, derinamas su mankšta, moduliavo PGC-1alpha ekspresiją per AMPK signalinį kelią (PMID: 33722744). Šie stebėjimai apsiriboja tirtu pelių modeliu.

PGC-1alpha: bendras mankštos ir MOTS-c taikinys

PGC-1alpha (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) yra transkripcijos koaktyvatorius, plačiai laikomas pagrindiniu mitochondrijų biogenezės reguliatoriumi. Fizinis aktyvumas didina PGC-1alpha ekspresiją skeleto raumenyse, o šis padidėjimas siejamas su naujų mitochondrijų gamyba ir oksidacinio pajėgumo pokyčiais.

Atradimas, kad MOTS-c skyrimas Yang et al. (2021) tyrime taip pat pakeitė PGC-1alpha ekspresiją, priskiria MOTS-c prie tos pačios reguliacinės grandinės, tiriamos mitochondrijų adaptacijos kontekste. Ar MOTS-c veikia aukščiau PGC-1alpha grandinėje, ar abu yra bendro AMPK aktyvinimo pasekmės, esančios žemiau grandinėje, — tai sritis, kurioje reikia tolesnių mechanistinių tyrimų.

Skeleto raumenys kaip MOTS-c gamybos ir veikimo vieta

Skeleto raumenys yra ir svarbus MOTS-c gamintojas, ir taikinys. Kadangi skeleto raumenyse yra didelis mitochondrijų tankis ir mankštos metu juose vyksta didžiausias metabolinis srautas, tai yra logiška MOTS-c biologijos vieta. Lee et al. (2016) tyrime buvo konkrečiai išryškintas MOTS-c poveikis raumenų metabolizmui, įskaitant jo gebėjimą reguliuoti riebalų rūgščių panaudojimą ir gliukozės pasisavinimą raumenų ląstelėse (PMID: 27216708).

Kumagai et al. (2022) pridėjo genetinį matmenį MOTS-c raumenų biologijai, pranešdami, kad MOTS-c K14Q polimorfizmas mtDNR yra susijęs su raumenų skaidulų sudėtimi žmonėse (PMID: 34728329). Šis atradimas leidžia manyti, kad paties MOTS-c genetinė variacija yra susijusi su raumenų fenotipu, taip suteikiant galimą kelią, kuriuo mitochondrijų genetinė variacija siejasi su raumenų biologija.

MOTS-c, insulino signalizacija ir fizinis aktyvumas: integruotas požiūris

MOTS-c ir fizinio aktyvumo metabolinė signalizacija susilieja į keletą bendrų molekulinių galutinių taškų. Insulino signalizacija yra viena iš tirtų kelių tiek reguliaraus aerobinio aktyvumo, tiek MOTS-c kontekste ikiklinikiniuose modeliuose. Atrodo, kad abu apima AMPK aktyvinimą, GLUT4 ekspresiją ir translokaciją bei PGC-1alpha tarpininkaujamą mitochondrijų adaptaciją.

Tai kelia įdomų tyrimų klausimą: ar MOTS-c yra vienas iš molekulinių mechanizmų, siejančių fizinį aktyvumą su insulino signalizacija? Von Walden et al. (2021) duomenys, rodantys, kad mankšta didina cirkuliuojantį MOTS-c, ir Yang et al. (2021) duomenys apie MOTS-c ir mankštą ikiklinikiniuose modeliuose atitinka šią hipotezę, tačiau jos galutinai nepatvirtina. Norint griežčiau patikrinti šią hipotezę, reikėtų kontroliuojamų intervencinių tyrimų su žmonėmis, kuriuose MOTS-c kiekiai būtų stebimi kartu su metaboliniais žymenimis.

Amžius ir MOTS-c mažėjimas

Atrodo, kad cirkuliuojantys MOTS-c kiekiai su amžiumi mažėja — tokia tendencija atitinka platesnius įrodymus apie mitochondrijų disfunkciją kaip senėjimo požymį. Tai sukėlė susidomėjimą MOTS-c kaip galimu tyrimų modeliu, siekiant suprasti su amžiumi susijusių metabolinių pokyčių mitochondrinį pagrindą.

Lee et al. (2015) straipsnyje pranešta, kad MOTS-c skyrimas senstančioms pelėms pakeitė metabolinius parametrus ir kad peptidas, atrodo, veikė kaip reguliatorius, koordinuojantis ląstelių metabolizmą su bendra organizmo energetine būkle — šis vaidmuo tirtas nagrinėjant, kaip mitochondrijų signalizacija kinta su amžiumi.

Dabartiniai tyrimų apribojimai

MOTS-c ir mankštos tyrimų sritis yra palyginti nauja, ir dabartinei įrodymų visumai taikoma keletas svarbių apribojimų:

• Dauguma mechanistinių tyrimų atlikta su graužikų modeliais. Žmonių duomenys apie MOTS-c poveikį mankštos metabolizmui daugiausia yra stebėjimo pobūdžio (matuojami cirkuliuojantys kiekiai), turint ribotus kontroliuojamų intervencijų duomenis.
• Optimalios mankštos rūšys, intensyvumas ir trukmė MOTS-c kiekiui padidinti nebuvo sistemingai apibūdinti.
• Ar egzogeniškai skiriamas MOTS-c tyrimų modeliuose sukelia poveikį, panašų į endogeninį, mankštos stimuliuojamą MOTS-c, nėra visiškai nustatyta.
• Cirkuliuojančio MOTS-c matavimo metodikos standartizavimas vis dar tobulėja, o tai gali paveikti rezultatų palyginamumą tarp tyrimų.

Šie apribojimai pabrėžia atsargumo poreikį, ekstrapoliuojant nuo dabartinių ikiklinikinių ir mechanistinių duomenų iki išvadų apie žmogaus fiziologiją.

Tyrėjai, nagrinėjantys MOTS-c fizinio aktyvumo ir metabolizmo kontekste, gali rasti MOTS-c peptido tyrimų gidą svetainėje CertaPeptides pamatinei informacijai gauti, taip pat MOTS-c ir Humanin palyginimo straipsnį kontekstui platesnėje iš mitochondrijų kilusių peptidų šeimoje suprasti.

Pagrindinės išvados

• Ūmi ištvermės mankšta didina cirkuliuojančius MOTS-c kiekius žmonėse, kaip dokumentavo von Walden et al. (2021), apibūdinant MOTS-c kaip į aktyvumą reaguojantį, iš mitochondrijų kilusį peptidą.
• MOTS-c aktyvina AMPK — pagrindinį metabolinės adaptacijos tarpininką, taip sukurdamas mechanistinį persidengimą tarp MOTS-c signalizacijos ir ląstelinio atsako į fizinį aktyvumą.
• Pelių modeliuose MOTS-c, derinamas su mankšta, moduliuoja PGC-1alpha ekspresiją per AMPK signalizaciją (Yang et al., 2021).
• Genetinė MOTS-c variacija (K14Q polimorfizmas) yra susijusi su raumenų skaidulų sudėties skirtumais, siejant MOTS-c biologiją su raumenų fenotipu.
• Ši sritis, kalbant apie žmones, yra ankstyvos stadijos — norint nustatyti priežastinius ryšius, reikia kontroliuojamų intervencinių tyrimų, kuriuose MOTS-c būtų stebimas kartu su metaboliniais žymenimis.

Dažnai užduodami klausimai

Ar mankšta didina MOTS-c kiekius?

Taip. Von Walden et al. (2021) tyrimas parodė, kad ūmi ištvermės mankšta skatina cirkuliuojančius MOTS-c kiekius žmonėse. Kiek skirtingos mankštos rūšys, intensyvumas ar trukmė veikia MOTS-c kiekius, dar nebuvo sistemingai ištirta.

Kaip MOTS-c susijęs su insulino signalizacija?

Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad MOTS-c skyrimas yra susijęs su insulino signalizacijos pokyčiais pelių modeliuose. Mechanizmas apima AMPK aktyvinimą ir tolesnį poveikį gliukozės apykaitai bei riebalų metabolizmui. Ar ir kiek šie stebėjimai perkeliami žmonėms, yra vykstančių tyrimų sritis.

Kas yra AMPK ir kodėl tai svarbu?

AMPK (nuo AMP priklausoma proteinkinazė) yra ląstelinis energijos jutiklis, kuris aktyvinamas išsekus ATP, kaip nutinka fizinio aktyvumo metu. Jis siejamas su ląsteliniais atsakais, įskaitant gliukozės pasisavinimą, riebalų oksidaciją ir mitochondrijų biogenezės inicijavimą. MOTS-c sukeliamas AMPK aktyvinimas mechanistiškai persidengia su ląsteliniais keliais, įsitraukiančiais fizinio aktyvumo metu.

Kodėl MOTS-c aptariamas kaip “mankštos mimetikas”?

Kai kurie tyrėjai vartojo terminą “mankštos mimetikas” MOTS-c apibūdinti — moksline santrumpa molekulei, aktyvinančiai kelius, kurie persidengia su įsitraukiančiais fizinio aktyvumo metu. Yang et al. (2021) pelių tyrime stebėta sąveika leidžia manyti, kad šis ryšys yra sudėtingesnis nei paprastas imitavimas. Tyrimai šioje srityje tęsiasi ir dar nėra galutiniai žmonėms taikyti.

Kokį vaidmenį PGC-1alpha atlieka MOTS-c biologijoje?

PGC-1alpha yra pagrindinis transkripcijos koaktyvatorius, skatinantis mitochondrijų biogenezę. Tyrimai rodo, kad MOTS-c skyrimas keičia PGC-1alpha ekspresiją pelių modeliuose. Ar MOTS-c veikia tiesiogiai aukščiau PGC-1alpha grandinėje, ar per bendrus aukščiau esančius reguliatorius, tokius kaip AMPK, tebėra tiriama.

Šaltiniai

1. Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. PMID: 25738459
2. Lee C, Kim KH, Cohen P. (2016). MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. PMID: 27216708
3. Yang B, Yu Q, Chang B, et al. (2021). MOTS-c interacts synergistically with exercise intervention to regulate PGC-1alpha expression, attenuate insulin resistance and enhance glucose metabolism in mice via AMPK signaling pathway. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. PMID: 33722744
4. von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. (2021). Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). PMID: 34351816
5. Kumagai H, Natsume T, Kim SJ, et al. (2022). The MOTS-c K14Q polymorphism in the mtDNA is associated with muscle fiber composition and muscular performance. Biochim Biophys Acta Gen Subj. PMID: 34728329

---

Atsakomybės apribojimas: šis straipsnis skirtas tik švietimo ir tyrimų tikslais. Pateikta informacija nėra medicininė konsultacija. Prieš pradėdami bet kokį tyrimų protokolą, visada pasitarkite su kvalifikuotais specialistais. CertaPeptides produktai parduodami tik laboratoriniams tyrimams ir nėra skirti žmonėms vartoti.