Il rapporto tra attività fisica e funzione mitocondriale è una delle aree più intensamente studiate della fisiologia. L'attività fisica è riconosciuta come un fattore che promuove la biogenesi mitocondriale, ovvero il processo attraverso il quale le cellule aumentano il proprio contenuto mitocondriale in risposta alla domanda metabolica. MOTS-c, un peptide di 16 amminoacidi codificato dal DNA mitocondriale, si colloca in un'intersezione meccanicisticamente interessante: i suoi livelli circolanti rispondono all'attività fisica e partecipa a vie di segnalazione molecolare associate all'adattamento metabolico cellulare.
Questo articolo esamina ciò che la ricerca pubblicata ha stabilito su MOTS-c nel contesto dell'attività fisica, concentrandosi sui livelli circolanti, sulle vie di segnalazione e sullo stato attuale della scienza. Tutti i contenuti sono forniti solo a scopo didattico.
Che cos'è MOTS-c?
MOTS-c (Mitochondrial Open reading frame of the Twelve S rRNA type-c) è una breve open reading frame codificata all'interno del gene dell'RNA ribosomiale 12S del DNA mitocondriale umano. Il peptide è stato caratterizzato nel 2015 da Lee et al. in un fondamentale articolo su Cell Metabolism che lo ha identificato come un peptide codificato a livello mitocondriale che influenza la segnalazione metabolica in modelli preclinici (PMID: 25738459).
A differenza della maggior parte degli ormoni peptidici, che sono codificati dal DNA nucleare e prodotti in cellule secretorie specializzate, MOTS-c è prodotto all'interno degli stessi mitocondri, organelli presenti praticamente in ogni cellula dell'organismo. Ciò significa che MOTS-c può potenzialmente essere prodotto localmente in risposta alle richieste metaboliche di qualsiasi tessuto ricco di mitocondri, incluso il muscolo scheletrico, che è tra i tessuti metabolicamente più attivi dell'organismo.
Il MOTS-c circolante risponde all'attività fisica
Le prove più dirette che collegano MOTS-c all'attività fisica provengono da studi che hanno misurato i livelli circolanti del peptide prima e dopo lo sforzo. Von Walden et al. (2021) hanno pubblicato uno studio sul Journal of Applied Physiology che ha esaminato se l'esercizio di resistenza acuto stimoli i livelli circolanti dei peptidi di derivazione mitocondriale, incluso MOTS-c, in soggetti umani (PMID: 34351816). Lo studio ha rilevato che i livelli circolanti di MOTS-c erano elevati dopo una sessione di esercizio acuto, in linea con l'ipotesi che l'attività fisica attivi la segnalazione mitocondriale attraverso la secrezione di MDP.
Questo risultato è di interesse perché colloca MOTS-c accanto ad altre molecole di segnalazione che rispondono all'attività fisica, tra cui l'irisina, l'IL-6 e il fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF), come un fattore circolante i cui livelli cambiano con lo sforzo. Solleva inoltre questioni meccanicistiche riguardo al rapporto tra la segnalazione di MOTS-c e gli adattamenti metabolici associati all'attività fisica.
MOTS-c e la segnalazione AMPK
Uno dei meccanismi centrali attraverso cui MOTS-c sembra influenzare la segnalazione metabolica è l'attivazione della protein chinasi attivata dall'AMP (AMPK). L'AMPK è un sensore energetico cellulare che viene attivato quando aumenta il rapporto tra AMP e ATP, una condizione che si verifica nel muscolo in attività quando la domanda energetica supera l'immediata disponibilità di ATP. L'attivazione dell'AMPK è associata a una serie di risposte cellulari: la captazione del glucosio tramite la traslocazione di GLUT4, l'ossidazione degli acidi grassi, la modulazione della sintesi proteica e l'avvio della biogenesi mitocondriale attraverso PGC-1alpha.
Lee et al. (2016) hanno descritto il ruolo di MOTS-c nel metabolismo del muscolo e del grasso nel contesto dell'attivazione dell'AMPK, osservando che gli effetti del peptide sulla gestione del glucosio coinvolgevano questa via (PMID: 27216708). La sovrapposizione meccanicistica tra la segnalazione di MOTS-c e l'attivazione dell'AMPK suggerisce che MOTS-c possa funzionare come parte del macchinario cellulare che collega il rilevamento metabolico mitocondriale alla segnalazione a valle.
Yang et al. (2021) hanno esaminato l'interazione tra MOTS-c ed esercizio fisico in uno studio sul topo, riferendo che MOTS-c modulava l'espressione di PGC-1alpha attraverso la via di segnalazione AMPK in combinazione con l'esercizio (PMID: 33722744). Queste osservazioni sono limitate al modello murino studiato.
PGC-1alpha: un bersaglio condiviso da esercizio fisico e MOTS-c
PGC-1alpha (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) è un coattivatore trascrizionale ampiamente considerato il regolatore principale della biogenesi mitocondriale. L'attività fisica aumenta l'espressione di PGC-1alpha nel muscolo scheletrico, e questa sovraregolazione è associata alla produzione di nuovi mitocondri e a cambiamenti nella capacità ossidativa.
Il fatto che la somministrazione di MOTS-c in Yang et al. (2021) abbia anche alterato l'espressione di PGC-1alpha colloca MOTS-c all'interno dello stesso circuito regolatorio studiato nel contesto dell'adattamento mitocondriale. Se MOTS-c agisca a monte di PGC-1alpha, oppure se entrambi siano conseguenze a valle di una comune attivazione dell'AMPK, è un ambito in cui è necessaria ulteriore ricerca meccanicistica.
Il muscolo scheletrico come sede di produzione e azione di MOTS-c
Il muscolo scheletrico è sia un importante produttore sia un bersaglio di MOTS-c. Dato che il muscolo scheletrico contiene un'elevata densità di mitocondri e subisce il maggior flusso metabolico durante l'esercizio, è una sede logica per la biologia di MOTS-c. La ricerca di Lee et al. (2016) ha evidenziato in modo specifico gli effetti di MOTS-c sul metabolismo muscolare, inclusa la sua capacità di regolare l'utilizzo degli acidi grassi e la captazione del glucosio nelle cellule muscolari (PMID: 27216708).
Kumagai et al. (2022) hanno aggiunto una dimensione genetica alla biologia muscolare di MOTS-c riferendo che il polimorfismo K14Q di MOTS-c nel mtDNA è associato alla composizione delle fibre muscolari in soggetti umani (PMID: 34728329). Questo risultato suggerisce che la variazione genetica dello stesso MOTS-c è associata al fenotipo muscolare, fornendo una potenziale via attraverso cui la variazione genetica mitocondriale si collega alla biologia muscolare.
MOTS-c, segnalazione insulinica e attività fisica: una visione integrata
La segnalazione metabolica di MOTS-c e l'attività fisica convergono su diversi endpoint molecolari condivisi. La segnalazione insulinica è tra le vie studiate nel contesto sia dell'attività aerobica regolare sia di MOTS-c in modelli preclinici. Entrambe sembrano coinvolgere l'attivazione dell'AMPK, l'espressione e la traslocazione di GLUT4 e l'adattamento mitocondriale mediato da PGC-1alpha.
Ciò solleva un'interessante domanda di ricerca: MOTS-c è uno dei meccanismi molecolari che collegano l'attività fisica alla segnalazione insulinica? I dati di Von Walden et al. (2021), che mostrano come l'esercizio aumenti il MOTS-c circolante, e i dati di Yang et al. (2021) su MOTS-c ed esercizio in modelli preclinici, sono coerenti con questa ipotesi ma non la stabiliscono in modo definitivo. Sarebbero necessari studi di intervento controllati sull'uomo che monitorino i livelli di MOTS-c insieme ai marcatori metabolici per verificare questa ipotesi in modo più rigoroso.
Età e declino di MOTS-c
I livelli circolanti di MOTS-c sembrano diminuire con l'età, un andamento coerente con le più ampie evidenze sulla disfunzione mitocondriale come caratteristica dell'invecchiamento. Ciò ha suscitato interesse verso MOTS-c come potenziale modello di ricerca per comprendere le basi mitocondriali dei cambiamenti metabolici legati all'età.
L'articolo di Lee et al. (2015) ha riferito che la somministrazione di MOTS-c a topi in invecchiamento ha alterato i parametri metabolici e che il peptide sembrava agire come un regolatore che coordina il metabolismo cellulare con lo stato energetico complessivo dell'organismo, un ruolo studiato nel contesto di come la segnalazione mitocondriale cambia con l'età.
Limiti della ricerca attuale
Il campo di ricerca su MOTS-c ed esercizio fisico è relativamente giovane e diversi limiti importanti si applicano all'attuale corpo di evidenze:
- La maggior parte degli studi meccanicistici è stata condotta su modelli di roditori. I dati sull'uomo relativi agli effetti di MOTS-c sul metabolismo dell'esercizio sono in gran parte osservazionali (misurando i livelli circolanti), con dati di intervento controllati limitati.
- Le modalità, le intensità e le durate ottimali dell'esercizio per l'aumento di MOTS-c non sono state caratterizzate in modo sistematico.
- Non è del tutto stabilito se il MOTS-c somministrato per via esogena nei modelli di ricerca produca effetti simili al MOTS-c endogeno stimolato dall'esercizio.
- La standardizzazione dei saggi per la misurazione del MOTS-c circolante è ancora in evoluzione, il che potrebbe influire sulla comparabilità tra gli studi.
Questi limiti sottolineano la necessità di cautela nell'estrapolare dagli attuali dati preclinici e meccanicistici conclusioni sulla fisiologia umana.
I ricercatori che esplorano MOTS-c nel contesto dell'attività fisica e del metabolismo possono consultare la guida alla ricerca sul peptide MOTS-c su CertaPeptides per un inquadramento di base e l'articolo di confronto tra MOTS-c e Humanin per un contesto all'interno della più ampia famiglia dei peptidi di derivazione mitocondriale.
Punti chiave
- L'esercizio di resistenza acuto aumenta i livelli circolanti di MOTS-c nell'uomo, come documentato da von Walden et al. (2021), caratterizzando MOTS-c come un peptide di derivazione mitocondriale che risponde all'attività fisica.
- MOTS-c attiva l'AMPK, un mediatore centrale dell'adattamento metabolico, creando una sovrapposizione meccanicistica tra la segnalazione di MOTS-c e la risposta cellulare all'attività fisica.
- Nei modelli murini, MOTS-c modula l'espressione di PGC-1alpha attraverso la segnalazione AMPK in combinazione con l'esercizio (Yang et al., 2021).
- La variazione genetica di MOTS-c (polimorfismo K14Q) è associata a differenze nella composizione delle fibre muscolari, collegando la biologia di MOTS-c al fenotipo muscolare.
- Il campo è in fase iniziale nell'uomo: sono necessari studi di intervento controllati che monitorino MOTS-c insieme ai marcatori metabolici per stabilire relazioni causali.
Domande frequenti
L'esercizio fisico aumenta i livelli di MOTS-c?
Sì. La ricerca di von Walden et al. (2021) ha dimostrato che l'esercizio di resistenza acuto stimola i livelli circolanti di MOTS-c in soggetti umani. La misura in cui diversi tipi, intensità o durate di esercizio influenzino i livelli di MOTS-c non è stata mappata in modo sistematico.
Che rapporto ha MOTS-c con la segnalazione insulinica?
La ricerca preclinica indica che la somministrazione di MOTS-c è associata a cambiamenti nella segnalazione insulinica nei modelli murini. Il meccanismo coinvolge l'attivazione dell'AMPK e gli effetti a valle sulla gestione del glucosio e sul metabolismo dei grassi. Se e in quale misura queste osservazioni si traducano nell'uomo è un ambito di indagine ancora in corso.
Che cos'è l'AMPK e perché è rilevante in questo contesto?
L'AMPK (protein chinasi attivata dall'AMP) è un sensore energetico cellulare che si attiva quando l'ATP è esaurito, come avviene durante l'attività fisica. È associata a risposte cellulari tra cui la captazione del glucosio, l'ossidazione dei grassi e l'avvio della biogenesi mitocondriale. L'attivazione dell'AMPK da parte di MOTS-c si sovrappone meccanicisticamente alle vie cellulari attivate durante l'attività fisica.
Perché MOTS-c viene descritto come un “mimetico dell'esercizio”?
Alcuni ricercatori hanno utilizzato il termine “mimetico dell'esercizio” per descrivere MOTS-c, una formula scientifica sintetica per indicare una molecola che attiva vie che si sovrappongono a quelle coinvolte durante l'attività fisica. L'interazione osservata nello studio sul topo di Yang et al. (2021) suggerisce che il rapporto sia più complesso di una semplice imitazione. La ricerca in questo ambito è in corso e non è ancora definitiva per le applicazioni sull'uomo.
Che ruolo svolge PGC-1alpha nella biologia di MOTS-c?
PGC-1alpha è un coattivatore trascrizionale chiave che guida la biogenesi mitocondriale. La ricerca suggerisce che la somministrazione di MOTS-c altera l'espressione di PGC-1alpha nei modelli murini. Se MOTS-c agisca direttamente a monte di PGC-1alpha o attraverso regolatori a monte condivisi come l'AMPK resta oggetto di indagine.
Riferimenti
- Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. PMID: 25738459
- Lee C, Kim KH, Cohen P. (2016). MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. PMID: 27216708
- Yang B, Yu Q, Chang B, et al. (2021). MOTS-c interacts synergistically with exercise intervention to regulate PGC-1alpha expression, attenuate insulin resistance and enhance glucose metabolism in mice via AMPK signaling pathway. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. PMID: 33722744
- von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. (2021). Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). PMID: 34351816
- Kumagai H, Natsume T, Kim SJ, et al. (2022). The MOTS-c K14Q polymorphism in the mtDNA is associated with muscle fiber composition and muscular performance. Biochim Biophys Acta Gen Subj. PMID: 34728329
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