Gyors válasz: Az ipamorelin egy szintetikus pentapeptid (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2), és az első valóban szelektív növekedésihormon-felszabadító peptid (GHRP). Aktiválja a hipofízis szomatotróf sejtjein található GHS-R1a ghrelinreceptort, ezzel pulzatilis GH-felszabadulást váltva ki, de a korábbi GHRP-ktől, például a GHRP-6-tól, a GHRP-2-től és a hexarelintől eltérően a publikált preklinikai vizsgálatokban nem emeli érdemben a kortizol-, az ACTH- vagy a prolaktinszintet. Ez az útmutató az ipamorelin hatásmechanizmusát, receptorszelektivitását, felezési idejét, a CJC-1295-höz hasonló GHRH-analógokkal való kombinálásának indoklását, valamint a preklinikai vizsgálati protokollokat tárgyalja. Kizárólag kutatási célra. Nem emberi fogyasztásra.
Mi az ipamorelin?
Az ipamorelin (kódneve: NNC 26-0161) egy szintetikus pentapeptid, amelyet először az 1990-es évek végén írtak le a Novo Nordisk kutatói. Kémiailag Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2, egy nem természetes aminosavmaradékokat tartalmazó peptid, amelyet úgy terveztek, hogy szelektíven kötődjön a ghrelinreceptorhoz, miközben a szomszédos jelátviteli útvonalakat érintetlenül hagyja. A felfedezéskor tervezett rendeltetése az volt, hogy kutatási eszközként szolgáljon a növekedési hormon szekréciójának és a hipofízis működésének állatmodellekben történő vizsgálatához.
A növekedésihormon-szakirodalomban a GH-felszabadulást serkentő peptideket két mechanisztikus osztályba sorolják. A GHRH-analógok (sermorelin, tesamorelin, CJC-1295) az endogén növekedésihormon-felszabadító hormont utánozzák, és a GHRH-receptorra hatnak. A GHRP-k (növekedésihormon-felszabadító peptidek), például a GHRP-2, a GHRP-6, a hexarelin és az ipamorelin ezzel szemben a GHS-R1a ghrelinreceptorra hatnak. Az ipamorelin egyértelműen a GHRP-osztályba tartozik. Nem GHRH-analóg, nem SARM és nem valódi ghrelinmimetikum, annak ellenére, hogy a ghrelinnel közös receptoron osztozik. A GH-peptidcsalád tágabb áttekintéséért lásd sermorelin kutatási útmutatónkat és a tesamorelin pillércikket.
Hatásmechanizmus: a GHS-R1a aktiválása és a GH-pulzus farmakológiája
Az ipamorelin az 1a típusú növekedésihormon-szekretagóg receptorhoz (GHS-R1a) kötődik, amely egy hét transzmembrán doménnel rendelkező, G-fehérjéhez kapcsolt receptor, amely az elülső hipofízis szomatotróf sejtjein és a hipotalamusz arcuatus magjában expresszálódik. A GHS-R1a ugyanaz a receptor, amelyet az endogén ghrelin céloz meg. Amikor az ipamorelin elfoglalja a receptort, Gq-mediált foszfolipáz C-aktivációt, IP3-felszabadulást és az intracelluláris kalciumszint emelkedését váltja ki a szomatotróf sejtekben. A kalciumjel az előre tárolt GH-granulumok exocitózisát indítja el a hipofízis portális keringésébe (Raun et al., 1998; Smith et al., 1999).
Két jellemző különbözteti meg ezt a mechanizmust a folyamatos exogén GH-adagolástól. Először is, az ipamorelin a hipofízisre hat, nem a perifériás szövetekre, így az állat saját GH-tartalékát használja fel ahelyett, hogy megkerülné azt. Másodszor, a felszabadulás pulzatilis. Az egészséges emlősökben az endogén GH-szekréció 24 óránként 5–7 különálló kitörésben zajlik, a legnagyobb kitörés a lassú hullámú alvás során következik be. Az ipamorelin ehhez a felépítéshez ad hozzá, ahelyett hogy ellaposítaná azt, ami az egyik oka annak, hogy hasznos szonda a pulzatilis GH-fiziológia kutatási állatokban történő tanulmányozásához.
Miért fontos a pulzatilitás
A pulzatilitás nem marketingszó. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a májban a GH különböző downstream jelátviteli útvonalai eltérően reagálnak a pulzatilis, illetve a folyamatos GH-expozícióra. A STAT5b-aktiváció, az IGF-1-transzkripció és a nemspecifikus hepatikus génexpresszió mind a GH-görbe alakját követi, nem csupán a görbe alatti területet. A GH-biológiát tanulmányozó kutatók ezért gyakran előnyben részesítik az olyan pulzatilis szekretagógot, mint az ipamorelin, a közvetlen rhGH-infúzióval szemben, amikor a cél a fiziológiás GH modellezése, nem pedig a szuprafiziológiás expozíció (Jaffe et al., 1998).
GHRH-független útvonal
Az ipamorelin nem a GHRH-receptoron keresztül hat. Ez mechanisztikailag fontos, mert a GHRH és a GHS-R1a ugyanarra a szomatotróf sejtpopulációra hat, de külön jelátviteli kaszkádokon keresztül. A preklinikai vizsgálatokban egy GHRH-analóg és egy GHRP együttes adagolása olyan GH-választ eredményez, amely nagyobb, mint a két ágens külön-külön kiváltott hatásának számtani összege — ezt a jelenséget Bowers és munkatársai több fajban is dokumentálták. Ez a farmakológiai indoka az ipamorelin és CJC-1295 kombinációjának, amelyről később lesz szó.
Receptorszelektivitás: miért fontos a GHS-R1a
A ghrelinreceptor-család bonyolultabb egyetlen célpontnál. Legalább három, a GHRP-farmakológia szempontjából releváns molekuláris entitás létezik:
- A GHS-R1a a funkcionális, G-fehérjéhez kapcsolt ghrelinreceptor, amely a GH-felszabadulásért, az étvágyjelzésért és több központi hatásért felelős. Ez az ipamorelin szándékolt célpontja.
- A GHS-R1b egy csonkolt splicing-variáns öt transzmembrán doménnel, amely nem a kanonikus módon kapcsolódik a G-fehérjékhez. Fiziológiai szerepe továbbra is vitatott.
- A CD36 egy scavenger receptor, amely a szívszövetben megköti a hexarelint és néhány más GHRP-t. A CD36-interakciót a hexarelin nem GH-hoz kötődő kardiovaszkuláris hatásaival hozták összefüggésbe rágcsálómodellekben.
Az ipamorelin fő előnye a szakirodalomban, hogy erősen szelektív a GHS-R1a iránt. A publikált kötődési vizsgálatok azt mutatják, hogy az ipamorelin nem lép érdemi kölcsönhatásba a CD36-tal, és nem aktiválja azokat a neuroendokrin útvonalakat, amelyek a kortizol, az ACTH vagy a prolaktin felszabadulását hajtják (Raun et al., 1998). Ez a tiszta szelektivitási profil az oka annak, hogy az ipamorelint gyakran a hexarelinnel vagy a GHRP-6-tal szemben választják, amikor a kutatási kérdés kifejezetten a GH-ról szól, nem pedig a ghrelinreceptor-biológia teljes spektrumáról. Az osztály kevésbé szelektív rokonával való közvetlen összehasonlításért lásd hexarelin kutatási útmutatónkat.
Az ipamorelin farmakológiai profilja más GHRP-khez képest
Az alábbi táblázat az ipamorelint hasonlítja össze a szakirodalomban gyakran hivatkozott három másik GHRP-vel. Minden érték preklinikai publikációkból származik.
| Vegyület | GHS-R1a-szelektivitás | GH-pulzus alakja | Kortizol / ACTH | Prolaktin | Plazma-felezési idő |
|---|---|---|---|---|---|
| Ipamorelin | Magas, tiszta | Pulzatilis, hipofízisfüggő | Nincs jelentős emelkedés | Nincs jelentős emelkedés | Körülbelül 2 óra |
| GHRP-2 | Magas GHS-R1a iránt, de szélesebb aktivitás | Pulzatilis, nagyobb csúcs | Enyhe vagy mérsékelt emelkedés | Enyhe emelkedés | Körülbelül 15–20 perc |
| GHRP-6 | Mérsékelt, köti a CD36-ot | Pulzatilis, nagy csúcs | Mérhető emelkedés | Mérhető emelkedés | Körülbelül 15–30 perc |
| Hexarelin | Erős GHS-R1a és CD36 | Pulzatilis, legnagyobb csúcs | Jelentős emelkedés | Jelentős emelkedés | Körülbelül 55 perc |
A felezésiidő-értékek a plazmában való tartózkodásra vonatkoznak, nem a GH-pulzus időtartamára. A gyakorlatban egyetlen ipamorelininjekció mérhető GH-csúcsot idéz elő, amely az adagolás után 15–30 perccel tetőzik, és nagyjából 120 percre visszatér az alapszintre. A GH-pulzus rövidebb, mint a plazma-felezési idő, mert a hipofízis korán felszabadítja az előre képzett GH-készleteit, és időre van szüksége a granulumok újraszintéziséhez.
Ipamorelin és CJC-1295: a GHRH és a GHRP szinergiája
Az ipamorelinnel kapcsolatos leggyakrabban tárgyalt kutatási kérdés az, hogy kombinálják-e egy GHRH-analóggal, és ha igen, melyikkel. A farmakológiai érv azon alapul, hogy külön receptorpopulációk ugyanabban a szekréciós kimenetben futnak össze. Egy GHRH-analóg, például a CJC-1295 (DAC-cal vagy anélkül) megemeli a ciklikus AMP szintjét a szomatotróf sejtekben, felkészítve azokat a szekrécióra. Egy GHRP, például az ipamorelin ezután kiváltja a felkészített granulumok kalciummediált exocitózisát. A kombinált jel nagyobb GH-felszabadulást eredményez, mint bármelyik ágens önmagában.
A kutatásban a CJC-1295 két változatát használják. A módosított GRF(1-29), amelyet néha DAC nélküli CJC-1295-nek is neveznek, rövid, körülbelül 30 perces felezési idővel rendelkezik, és jellemzően az ipamorelinnel együtt injektálják. A CJC-1295 DAC egy gyógyszer-affinitási komplexet (drug affinity complex) hordoz, amely az albuminhoz való reverzibilis kötődés révén nagyjából 6–8 napra megnyújtja a plazma-felezési időt, ami tartós GHRH-tónust hoz létre a háttérben. A különálló GH-pulzusokat vizsgáló kutatók gyakran a módosított GRF(1-29)-et részesítik előnyben a tisztább időbeli felbontás érdekében, míg a krónikus GH-emelkedést tanulmányozók a CJC-1295 DAC-ot használják. A teljes farmakológiai áttekintésért lásd CJC-1295 DAC kutatási útmutatónkat.
A kombinált GHRH- és GHRP-expozíció additív, sőt szinergikus GH-felszabadulásáról szóló publikált beszámolók megelőzik kifejezetten az ipamorelint, és Bowers 1990-es évekbeli, korábbi GHRP-kkel végzett munkájából származnak. Későbbi vizsgálatok rágcsáló- és főemlősmodellekben az ipamorelinnel és a CJC-1295-tel is megismételték ezt a mintázatot. Egy laboratórium számára a gyakorlati tanulság az, hogy a kombináció lehetővé teszi a kutató számára, hogy a GH-szabályozás mindkét ágát egyetlen kísérletben vizsgálja.
Preklinikai vizsgálatok összefoglalása
Az alábbi táblázat három gyakran idézett ipamorelinvizsgálatot foglal össze. Mindegyik preklinikai vagy egészséges önkénteseken végzett munka. Egyik sem támaszt alá terápiás állításokat.
| Vizsgálat | Modell | Fő megállapítás | Azonosító |
|---|---|---|---|
| Raun et al., 1998 | In vitro patkányhipofízis, valamint in vivo sertés és patkány | Az ipamorelin első leírása szelektív GH-szekretagógként. GH-felszabadulást mutatott ki ACTH-, kortizol- vagy prolaktinemelkedés nélkül. | PMID 9849822 |
| Gobburu et al., 1999 | Egészséges emberi önkéntesek, farmakokinetikai vizsgálat | Jellemezte az ipamorelin plazmakinetikáját és a GH-felszabadulás dózis-hatás összefüggését. Körülbelül 2 órás plazma-felezési időt és dózisarányos expozíciót jelentett. | PMID 10027489 |
| Beck et al., 2014 | Posztoperatív ileus, patkánymodell | Az ipamorelin gasztrointesztinális motilitásra gyakorolt hatását vizsgálta egy rágcsáló posztoperatív modellben, feltárva a ghrelinreceptor-mediált prokinetikus jelátvitelt. | PMID 24448593 |
Anderson és munkatársai (2001) a korai munkát sertésekre terjesztették ki, kimutatva, hogy az ismételt dózisú ipamorelinadagolás támogatta a GH-szekréciót és a testösszetétel változásait egy haszonállat-növekedési modellben (PMID 11322503). Nass és munkatársai (2008) egy orális ghrelinmimetikumot vizsgáltak idősebb felnőtteknél, referenciakontextust nyújtva a ghrelinreceptor emberi farmakológiájához, bár a felhasznált vegyület nem maga az ipamorelin volt (PMID 18981485). Ghigo és munkatársai (1997) a GHRP-osztály egészéről szóló standard áttekintés (PMID 9186261).
Farmakokinetika: felszívódás, eloszlás, felezési idő
A preklinikai vizsgálatokban az ipamorelint szubkután vagy intramuszkulárisan adják be. Az orális biohasznosulás gyenge, mert a peptidet a gasztrointesztinális proteázok lebontják. Emberben, szubkután injekció után a plazmakoncentráció 15–30 percen belül tetőzik. A plazma-felezési idő körülbelül 2 óra, ami egy GHRP esetében hosszú (a GHRP-6 és a hexarelin rövidebb), de rövid a gyógyszer-affinitási komplexet hordozó GHRH-analógokhoz képest.
A GH-válasz nem lineárisan követi a plazma ipamorelinszintjét. Amint a GH-pulzus felszabadul, a szomatotróf sejtek refrakter szakaszba lépnek, amely alatt egy következő inger kisebb GH-választ vált ki, amíg az előre képzett GH-granulumok újra nem szintetizálódnak. Ez a refrakter viselkedés a pulzatilis GH-felszabadulási mechanizmus szerves része, és a GH-tengely farmakológiájának értelmezésekor standard megfontolás.
Szomatotróf refrakteritás és pulzusfarmakológia
Az ipamorelinkutatás szempontjából releváns farmakológiai jellemző a szomatotróf refrakteritás. Amint egy GH-pulzus felszabadul, a hipofízis szomatotróf sejtjei refrakter szakaszba lépnek, amely alatt egy következő ingerre adott GH-válasz csökkent, amíg az előre képzett GH-granulumok újra nem szintetizálódnak. Ez a refrakter viselkedés a pulzatilis GH-felszabadulási mechanizmus szerves része, és a GH-tengely farmakológiájának kutatási modellekben történő értelmezésekor standard megfontolás. Kizárólag kutatási célra. Nem emberi fogyasztásra.
Tárolás és feloldás kutatási célra
Az ipamorelint liofilizált por formájában, lezárt üvegampullákban szállítjuk. Megfelelő kezelés mellett a száraz peptid hűtött hőmérsékleten két-három évig stabil. Rossz kezelés mellett heteken belül veszít hatékonyságából.
- Liofilizált tárolás. A lezárt ampullákat 2–8 Celsius-fokon tárolja, fénytől és nedvességtől védve. Fagyasztós tárolás mínusz 20 fokon elfogadható a hosszú távú készlet esetében, és meghosszabbítja a stabilitást.
- Feloldószer. A bakteriosztatikus injekciós víz a standard feloldószer kutatási környezetben, mert a benzil-alkohol-tartalom visszaszorítja a mikrobiális szaporodást a többszöri felhasználású protokollokban.
- Feloldott állapotú stabilitás. Feloldás után az oldatot 2–8 Celsius-fokon tárolja. A bakteriosztatikus vízben a stabilitás jellemzően két-négy hét, egyes preklinikai beszámolók szoros hidegláncszabályozás mellett nyolc hétig is kiterjesztik.
- Kezelési technika. A feloldószert lassan, az üveg falára injektálja, ne közvetlenül a peptidpogácsára. Kavargassa meg, ne rázza. Kerülje az ismételt hőmérséklet-ingadozást.
Részletes útmutatásért lásd feloldási technikai útmutatónkat és peptidtárolási útmutatónkat.
Az ipamorelin kutatási kontextusa az endokrin vizsgálatokban
A pulzatilis GH-felszabadulás downstream következményeként az IGF-1 szintje emelkedik, és az integrált GH-IGF-1-tengely aktiválódik állatmodellekben. Ez a downstream jelátvitel az oka annak, hogy az ipamorelin megjelenik a GHS-R1a receptorról, a posztoperatív ileusról és a GH-tengely fiziológiájáról szóló preklinikai endokrinológiai szakirodalomban. Ezek egyike sem támaszt alá emberekre vonatkozó terápiás vagy testösszetételi állítást; a CertaPeptides az ipamorelint kizárólag kutatási reagensként forgalmazza.
Gyakran ismételt kérdések
Mi az ipamorelin felezési ideje?
A publikált farmakokinetikai munkák szubkután adagolás után körülbelül 2 órás plazma-felezési időt jelentenek. Az akut GH-pulzus rövidebb, mint a plazma-felezési idő, mert a szomatotróf sejtek refrakter állapotba lépnek az előre tárolt GH-granulumaik felszabadítása után.
Az ipamorelin a legbiztonságosabb GHRP?
A preklinikai és egészséges önkénteseken végzett publikációkban az ipamorelin rendelkezik a gyakori GHRP-k közül a legtisztább off-target profillal, a kortizol, az ACTH vagy a prolaktin érdemi emelkedése nélkül. A szakirodalom szelektív GH-szekretagógként írja le. A CertaPeptides nem tesz biztonságossági állításokat emberi felhasználásra. Minden termék kizárólag laboratóriumi kutatási célra kerül forgalomba.
Mennyi idő alatt hat az ipamorelin a kutatási modellekben?
Állatkísérletekben és korai emberi vizsgálatokban a plazma GH-szintje egy szubkután dózis után 15–30 percen belül emelkedik, és nagyjából 120 percre visszatér az alapszintre. A downstream IGF-1-változások az ismételt adagolás napjai-hetei alatt bontakoznak ki.
Okoz-e az ipamorelin éhséget, mint a ghrelin?
Az ipamorelin ugyanahhoz a receptorhoz kötődik, mint a ghrelin (GHS-R1a), de nem váltja ki megbízhatóan azt az erős étvágyjelet, amely a natív ghrelinnél vagy a GHRP-6-nál megfigyelhető. E szelektivitás pontos molekuláris alapja, beleértve a GHS-R1a-n történő esetleges elfogult agonizmust (biased agonism) is, továbbra is aktív kutatási terület.
Kombinálható az ipamorelin a CJC-1295-tel?
Igen. A két peptid külön receptorokra hat (a CJC-1295 a GHRH-receptorra, az ipamorelin a GHS-R1a-ra), és együttes adagolásuk a preklinikai vizsgálatokban additív, sőt szinergikus GH-felszabadulást eredményez. Ez a kombináció a szakirodalomban a leggyakoribb GH-peptidkombináció. A kombináció GHRH-oldaláért lásd CJC-1295 DAC kutatási útmutatónkat.
Működik-e az ipamorelin CJC-1295 nélkül?
Igen. Az ipamorelin önmagában is mérhető GH-pulzust idéz elő a GHS-R1a aktiválásán keresztül. Egy GHRH-analóggal való kombinálása felerősíti a választ, de nem szükséges a GH-felszabadulás megfigyeléséhez egy kutatási modellben.
Miben különbözik az ipamorelin a GHRP-6-tól?
Mindkettő a GHS-R1a-ra hat, de a GHRP-6 olyan neuroendokrin útvonalakat is aktivál, amelyek emelik a kortizol- és a prolaktinszintet, és markáns étvágyjelet vált ki. Az ipamorelinből a publikált munkákban hiányoznak ezek az off-target hatások. A GHRP-6 rövidebb plazma-felezési idővel rendelkezik (nagyjából 15–30 perc), mint az ipamorelin (nagyjából 2 óra).
SARM az ipamorelin?
Nem. A szelektív androgénreceptor-modulátorok (SARM-ok) az androgénreceptorra hatnak. Az ipamorelin nem rendelkezik androgénreceptor-aktivitással. A növekedésihormon-felszabadító peptidek osztályába tartozó ghrelinreceptor-agonista.
Változik-e a GH-pulzus időzítése a nap folyamán?
Az endogén GH-szekréció a lassú hullámú alvás során tetőzik, így az éjszakai GH-pulzus a nap legnagyobbika. Az ipamorelinre adott GH-választ preklinikai modellekben a napszaktól függetlenül figyelik meg. A napszaki GH-fiziológia inkább a vizsgálati terv kutatási megfontolása, semmint a vegyület tulajdonsága.
Hogyan viszonyul az ipamorelin a sermorelinhez vagy a tesamorelinhez?
A sermorelin és a tesamorelin GHRH-analógok, amelyek a GHRH-receptorra hatnak, nem a GHS-R1a-ra. Az ipamorelin egy GHRP. A kutatásban kombinálhatók, mert különböző receptorokra hatnak. Az összehasonlítás GHRH-oldaláért lásd sermorelin kutatási útmutatónkat és tesamorelin kutatási útmutatónkat.
Megfelelőség és kutatási felhasználási nyilatkozat
A cikkben szereplő minden információ az ipamorelinnel kapcsolatos preklinikai és korai fázisú kutatást ír le. Itt semmi sem minősül orvosi tanácsnak, terápiás állításnak vagy emberi felhasználásra vonatkozó ajánlásnak. A CertaPeptides az ipamorelint és minden más kutatási peptidet liofilizált laboratóriumi reagensként, kizárólag kutatási felhasználásra címkézve, a román és az EU szabályozási keretei között forgalmazza. A kutatók felelősek az intézményi etikai bizottságuknak, a helyi vegyszerkezelési szabályoknak és minden vonatkozó nemzeti gyógyszerjogszabálynak való megfelelésért. Kizárólag kutatási célra. Nem emberi fogyasztásra.
Hivatkozások
- Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thøgersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH. (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552-561. PMID: 9849822.
- Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L. (1999). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharmaceutical Research, 16(9), 1412-1416. PMID: 10496658.
- Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD, Ipamorelin 201 and 202 Study Groups. (2014). Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527-1534. PMID: 25331030.
- Anderson LL, Jeftinija S, Scanes CG. (2001). Ipamorelin effects on growth hormone secretion and body composition in swine. Endocrine, 14(1), 73-82. PMID: 11322503.
- Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, Patrie JT, Harrell FE Jr, Clasey JL, et al. (2008). Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Annals of Internal Medicine, 149(9), 601-611. PMID: 18981485.
- Ghigo E, Arvat E, Muccioli G, Camanni F. (1997). Growth hormone-releasing peptides. European Journal of Endocrinology, 136(5), 445-460. PMID: 9186261.
- Smith RG, Van der Ploeg LH, Howard AD, Feighner SD, Cheng K, Hickey GJ, et al. (1997). Peptidomimetic regulation of growth hormone secretion. Endocrine Reviews, 18(5), 621-645. PMID: 9331545.
- Jaffe CA, Ocampo-Lim B, Guo W, Krueger K, Sugahara I, DeMott-Friberg R, Bermann M, Barkan AL. (1998). Regulatory mechanisms of growth hormone secretion are sexually dimorphic. Journal of Clinical Investigation, 102(1), 153-164. PMID: 9649568.
Kizárólag kutatási célra. Nem emberi fogyasztásra.
Ellenőrizze, mielőtt kutat
Minden általunk kínált vegyület beszállítói gyártásitétel-specifikációhoz kötötten kerül szállításra, és a kiválasztott tételekhez független, harmadik fél által kiállított COA tartozik.