MOTS-c i tjelovježba: što pokazuju objavljena istraživanja

Odnos između tjelesne aktivnosti i mitohondrijske funkcije jedno je od najintenzivnije proučavanih područja u fiziologiji. Tjelesna aktivnost prepoznata je kao pokretač mitohondrijske biogeneze — procesa kojim stanice povećavaju svoj mitohondrijski sadržaj kao odgovor na metaboličke zahtjeve. MOTS-c, peptid od 16 aminokiselina kodiran mitohondrijskom DNK, nalazi se na mehanistički zanimljivom sjecištu: njegove cirkulirajuće razine reagiraju na tjelesnu aktivnost i sudjeluje u molekularnim signalnim putovima povezanima sa staničnom metaboličkom prilagodbom.

Ovaj članak pregledava što su objavljena istraživanja utvrdila o MOTS-c u kontekstu tjelesne aktivnosti, s naglaskom na cirkulirajuće razine, signalne putove i trenutačno stanje znanosti. Sav je sadržaj namijenjen isključivo obrazovnim svrhama.

Što je MOTS-c?

MOTS-c (Mitochondrial Open reading frame of the Twelve S rRNA type-c) kratki je otvoreni okvir čitanja kodiran unutar gena za 12S ribosomsku RNK ljudske mitohondrijske DNK. Peptid su 2015. karakterizirali Lee et al. u prijelomnom radu u časopisu Cell Metabolism koji ga je identificirao kao mitohondrijski kodiran peptid koji utječe na metaboličku signalizaciju u pretkliničkim modelima (PMID: 25738459).

Za razliku od većine peptidnih hormona, koje kodira nuklearna DNK i koji se proizvode u specijaliziranim sekretornim stanicama, MOTS-c nastaje unutar samih mitohondrija — organela prisutnih u gotovo svakoj stanici tijela. To znači da se MOTS-c potencijalno može proizvoditi lokalno kao odgovor na metaboličke zahtjeve bilo kojeg tkiva bogatog mitohondrijima, uključujući skeletni mišić, koji je među metabolički najaktivnijim tkivima u tijelu.

Cirkulirajući MOTS-c reagira na tjelesnu aktivnost

Najizravniji dokazi koji povezuju MOTS-c s tjelesnom aktivnošću potječu iz studija koje mjere cirkulirajuće razine peptida prije i nakon napora. Von Walden et al. (2021) objavili su studiju u časopisu Journal of Applied Physiology u kojoj su ispitivali potiče li akutna tjelovježba izdržljivosti cirkulirajuće razine peptida podrijetlom iz mitohondrija, uključujući MOTS-c, u ljudskih ispitanika (PMID: 34351816). Studija je utvrdila da su cirkulirajuće razine MOTS-c bile povišene nakon akutne serije vježbanja, u skladu s hipotezom da tjelesna aktivnost aktivira mitohondrijsku signalizaciju putem lučenja MDP-a.

Ovaj je nalaz zanimljiv jer smješta MOTS-c uz bok drugim signalnim molekulama koje reagiraju na aktivnost — uključujući irisin, IL-6 i moždani neurotrofni čimbenik (BDNF) — kao cirkulirajući čimbenik čije se razine mijenjaju s naporom. Također otvara mehanistička pitanja o odnosu između signalizacije MOTS-c i metaboličkih prilagodbi povezanih s tjelesnom aktivnošću.

MOTS-c i signalizacija AMPK

Jedan od središnjih mehanizama kojim MOTS-c naizgled utječe na metaboličku signalizaciju jest aktivacija AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK). AMPK je stanični senzor energije koji se aktivira kada omjer AMP-a i ATP-a poraste — stanje koje nastaje u mišiću tijekom rada kada energetski zahtjev nadmašuje trenutačnu opskrbu ATP-om. Aktivacija AMPK povezana je s nizom staničnih odgovora: unosom glukoze putem translokacije GLUT4, oksidacijom masnih kiselina, modulacijom sinteze proteina i pokretanjem mitohondrijske biogeneze putem PGC-1alpha.

Lee et al. (2016) opisali su ulogu MOTS-c u metabolizmu mišića i masti u kontekstu aktivacije AMPK, napominjući da učinci peptida na rukovanje glukozom uključuju ovaj put (PMID: 27216708). Mehanističko preklapanje između signalizacije MOTS-c i aktivacije AMPK upućuje na to da MOTS-c može funkcionirati kao dio staničnog mehanizma koji povezuje mitohondrijsko metaboličko očitavanje s nizvodnom signalizacijom.

Yang et al. (2021) ispitali su interakciju između MOTS-c i tjelovježbe u studiji na miševima, izvijestivši da je MOTS-c modulirao ekspresiju PGC-1alpha putem signalnog puta AMPK u kombinaciji s tjelovježbom (PMID: 33722744). Ova su zapažanja ograničena na proučavani mišji model.

PGC-1alpha: zajednička meta tjelovježbe i MOTS-c

PGC-1alpha (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) transkripcijski je koaktivator koji se općenito smatra glavnim regulatorom mitohondrijske biogeneze. Tjelesna aktivnost povećava ekspresiju PGC-1alpha u skeletnom mišiću, a ova je uzlazna regulacija povezana s proizvodnjom novih mitohondrija i promjenama u oksidativnom kapacitetu.

Nalaz da je primjena MOTS-c u radu Yang et al. (2021) također izmijenila ekspresiju PGC-1alpha smješta MOTS-c unutar istog regulatornog kruga proučavanog u kontekstu mitohondrijske prilagodbe. Djeluje li MOTS-c uzvodno od PGC-1alpha ili su oboje nizvodne posljedice zajedničke aktivacije AMPK, područje je u kojem su potrebna daljnja mehanistička istraživanja.

Skeletni mišić kao mjesto proizvodnje i djelovanja MOTS-c

Skeletni mišić istodobno je glavni proizvođač i meta MOTS-c. Budući da skeletni mišić sadrži visoku gustoću mitohondrija i podliježe najvećem metaboličkom protoku tijekom tjelovježbe, logično je mjesto za biologiju MOTS-c. Istraživanje koje su proveli Lee et al. (2016) posebno je istaknulo učinke MOTS-c na metabolizam mišića, uključujući njegovu sposobnost reguliranja iskorištavanja masnih kiselina i unosa glukoze u mišićnim stanicama (PMID: 27216708).

Kumagai et al. (2022) dodali su genetičku dimenziju biologiji mišića MOTS-c izvijestivši da je polimorfizam MOTS-c K14Q u mtDNK povezan sa sastavom mišićnih vlakana u ljudskih ispitanika (PMID: 34728329). Ovaj nalaz upućuje na to da je genetička varijacija u samom MOTS-c povezana s mišićnim fenotipom, pružajući potencijalni put kojim se mitohondrijska genetička varijacija odnosi na biologiju mišića.

MOTS-c, signalizacija inzulina i tjelesna aktivnost: integrirani pogled

Metabolička signalizacija MOTS-c i tjelesne aktivnosti konvergira na nekoliko zajedničkih molekularnih krajnjih točaka. Signalizacija inzulina među je putovima proučavanima u kontekstu i redovite aerobne aktivnosti i MOTS-c u pretkliničkim modelima. Čini se da oboje uključuju aktivaciju AMPK, ekspresiju i translokaciju GLUT4 te mitohondrijsku prilagodbu posredovanu PGC-1alpha.

Ovo otvara zanimljivo istraživačko pitanje: je li MOTS-c jedan od molekularnih mehanizama koji povezuju tjelesnu aktivnost sa signalizacijom inzulina? Podaci iz rada Von Walden et al. (2021) koji pokazuju da tjelovježba povećava cirkulirajući MOTS-c te podaci Yang et al. (2021) o MOTS-c i tjelovježbi u pretkliničkim modelima u skladu su s ovom hipotezom, ali je ne potvrđuju definitivno. Bile bi potrebne kontrolirane intervencijske studije na ljudima koje bi pratile razine MOTS-c uz metaboličke biljege kako bi se ova hipoteza strože testirala.

Starenje i pad razine MOTS-c

Čini se da cirkulirajuće razine MOTS-c opadaju sa starenjem, što je obrazac u skladu sa širim dokazima o mitohondrijskoj disfunkciji kao značajki starenja. To je potaknulo zanimanje za MOTS-c kao potencijalni istraživački model za razumijevanje mitohondrijske osnove metaboličkih promjena povezanih sa starenjem.

Rad Lee et al. (2015) izvijestio je da je primjena MOTS-c starijim miševima izmijenila metaboličke parametre te da se činilo da peptid djeluje kao regulator koji usklađuje stanični metabolizam s ukupnim energetskim statusom organizma — uloga proučavana u kontekstu toga kako se mitohondrijska signalizacija mijenja sa starenjem.

Trenutačna ograničenja istraživanja

Područje istraživanja MOTS-c i tjelovježbe relativno je mlado i nekoliko važnih ograničenja odnosi se na trenutačni skup dokaza:

• Većina mehanističkih studija provedena je na modelima glodavaca. Podaci na ljudima o učincima MOTS-c na metabolizam tijekom tjelovježbe uglavnom su opažajni (mjerenje cirkulirajućih razina), uz ograničene podatke iz kontroliranih intervencija.
• Optimalni oblici, intenziteti i trajanja tjelovježbe za povišenje MOTS-c nisu sustavno okarakterizirani.
• Nije potpuno utvrđeno proizvodi li egzogeno primijenjeni MOTS-c u istraživačkim modelima učinke slične endogenom MOTS-c potaknutom tjelovježbom.
• Standardizacija testova za mjerenje cirkulirajućeg MOTS-c još se razvija, što može utjecati na usporedivost među studijama.

Ova ograničenja naglašavaju potrebu za oprezom pri ekstrapolaciji trenutačnih pretkliničkih i mehanističkih podataka na zaključke o ljudskoj fiziologiji.

Istraživači koji proučavaju MOTS-c u kontekstu tjelesne aktivnosti i metabolizma mogu na CertaPeptidesu pronaći vodič za istraživanje peptida MOTS-c za temeljnu pozadinu te usporedni članak MOTS-c i Humanin za kontekst unutar šire obitelji peptida podrijetlom iz mitohondrija.

Ključni zaključci

• Akutna tjelovježba izdržljivosti povisuje cirkulirajuće razine MOTS-c u ljudi, kako su dokumentirali von Walden et al. (2021), karakterizirajući MOTS-c kao peptid podrijetlom iz mitohondrija koji reagira na aktivnost.
• MOTS-c aktivira AMPK, središnjeg posrednika metaboličke prilagodbe, stvarajući mehanističko preklapanje između signalizacije MOTS-c i staničnog odgovora na tjelesnu aktivnost.
• U mišjim modelima MOTS-c modulira ekspresiju PGC-1alpha putem signalizacije AMPK u kombinaciji s tjelovježbom (Yang et al., 2021).
• Genetička varijacija u MOTS-c (polimorfizam K14Q) povezana je s razlikama u sastavu mišićnih vlakana, povezujući biologiju MOTS-c s mišićnim fenotipom.
• Područje je u ranoj fazi kod ljudi — potrebne su kontrolirane intervencijske studije koje prate MOTS-c uz metaboličke biljege kako bi se utvrdili uzročni odnosi.

Često postavljana pitanja

Povećava li tjelovježba razine MOTS-c?

Da. Istraživanje koje su proveli von Walden et al. (2021) pokazalo je da akutna tjelovježba izdržljivosti potiče cirkulirajuće razine MOTS-c u ljudskih ispitanika. U kojoj mjeri različite vrste, intenziteti ili trajanja tjelovježbe utječu na razine MOTS-c nije sustavno utvrđeno.

Kako je MOTS-c povezan sa signalizacijom inzulina?

Pretklinička istraživanja upućuju na to da je primjena MOTS-c povezana s promjenama u signalizaciji inzulina u mišjim modelima. Mehanizam uključuje aktivaciju AMPK i nizvodne učinke na rukovanje glukozom i metabolizam masti. Prenose li se i u kojoj mjeri ova zapažanja na ljude, područje je istraživanja koje je u tijeku.

Što je AMPK i zašto je ovdje važan?

AMPK (AMP-aktivirana protein kinaza) stanični je senzor energije koji se aktivira kada je ATP iscrpljen, kao što se događa tijekom tjelesne aktivnosti. Povezan je sa staničnim odgovorima uključujući unos glukoze, oksidaciju masti i pokretanje mitohondrijske biogeneze. Aktivacija AMPK putem MOTS-c mehanistički se preklapa sa staničnim putovima angažiranima tijekom tjelesne aktivnosti.

Zašto se o MOTS-c govori kao o “mimetiku tjelovježbe”?

Neki su istraživači upotrijebili izraz “mimetik tjelovježbe” za opisivanje MOTS-c — znanstveni skraćeni izraz za molekulu koja aktivira putove koji se preklapaju s onima angažiranima tijekom tjelesne aktivnosti. Interakcija opažena u mišjoj studiji Yang et al. (2021) upućuje na to da je odnos složeniji od jednostavne mimikrije. Istraživanja u ovom području su u tijeku i još nisu definitivna za primjenu na ljudima.

Kakvu ulogu PGC-1alpha ima u biologiji MOTS-c?

PGC-1alpha ključni je transkripcijski koaktivator koji pokreće mitohondrijsku biogenezu. Istraživanja upućuju na to da primjena MOTS-c mijenja ekspresiju PGC-1alpha u mišjim modelima. Djeluje li MOTS-c izravno uzvodno od PGC-1alpha ili putem zajedničkih uzvodnih regulatora poput AMPK, ostaje predmet istraživanja.

Literatura

1. Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. PMID: 25738459
2. Lee C, Kim KH, Cohen P. (2016). MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. PMID: 27216708
3. Yang B, Yu Q, Chang B, et al. (2021). MOTS-c interacts synergistically with exercise intervention to regulate PGC-1alpha expression, attenuate insulin resistance and enhance glucose metabolism in mice via AMPK signaling pathway. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. PMID: 33722744
4. von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. (2021). Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). PMID: 34351816
5. Kumagai H, Natsume T, Kim SJ, et al. (2022). The MOTS-c K14Q polymorphism in the mtDNA is associated with muscle fiber composition and muscular performance. Biochim Biophys Acta Gen Subj. PMID: 34728329

---

Odricanje od odgovornosti: Ovaj je članak namijenjen isključivo obrazovnim i istraživačkim svrhama. Pružene informacije ne predstavljaju medicinski savjet. Uvijek se posavjetujte s kvalificiranim stručnjacima prije početka bilo kojeg istraživačkog protokola. Proizvodi CertaPeptides prodaju se isključivo za laboratorijsku istraživačku uporabu i nisu namijenjeni za ljudsku potrošnju.