Tesamorelin: Ο πλήρης οδηγός έρευνας

Το Tesamorelin είναι ανάλογο της εκλυτικής ορμόνης της αυξητικής ορμόνης (GHRH) που έχει μελετηθεί πιο εκτενώς από τα περισσότερα ερευνητικά πεπτίδια, με δημοσιευμένη βιβλιογραφία που καλύπτει τη δομική χημεία, τη φαρμακολογία των υποδοχέων, τη φαρμακοκινητική και την κλινική διερεύνηση. Ο παρών οδηγός εξετάζει τι αναφέρει αυτή η βιβλιογραφία για την ένωση ως ερευνητικό χημικό.

Ο παρών οδηγός καλύπτει τον μηχανισμό δράσης του tesamorelin, τη φαρμακολογία των υποδοχέων του και το φαρμακοκινητικό του προφίλ, τη δομική χημεία που το διακρίνει από τα συγγενικά ανάλογα GHRH, και τις πρακτικές παραμέτρους χειρισμού που σχετίζονται με την εργασία με αυτή την ένωση σε ερευνητικό πλαίσιο.

Μόνο για εκπαιδευτικούς και ερευνητικούς σκοπούς.

Τι είναι το Tesamorelin;

Το Tesamorelin είναι συνθετικό ανάλογο της ανθρώπινης εκλυτικής ορμόνης της αυξητικής ορμόνης (GHRH). Το φυσικό πεπτίδιο GHRH είναι ένα πεπτίδιο 44 αμινοξέων που παράγεται στον υποθάλαμο και διεγείρει την υπόφυση να απελευθερώσει αυξητική ορμόνη (GH). Το Tesamorelin είναι δομικά πανομοιότυπο με την ενεργό μορφή της GHRH(1-44), αλλά με μια ομάδα trans-3-εξενοϊκού οξέος συζευγμένη στο N-τελικό του άκρο. Αυτή η τροποποίηση επεκτείνει σημαντικά τη σταθερότητα του μορίου στο πλάσμα σε σύγκριση με την μη τροποποιημένη GHRH, η οποία έχει πολύ σύντομο χρόνο ημιζωής στην κυκλοφορία λόγω της ταχείας διάσπασης από τη διπεπτιδυλοπεπτιδάση IV (DPP-IV).

Το αποτέλεσμα είναι ένα ανάλογο GHRH που διατηρεί τη δραστικότητα δέσμευσης στον υποδοχέα και σηματοδότησης του φυσικού πεπτιδίου, αλλά επιβιώνει αρκετά στην κυκλοφορία του αίματος ώστε να παράγει παρατεταμένη φαρμακολογική δράση. Το Tesamorelin δεσμεύεται σε υποδοχείς GHRH στα σωματοτρόπα κύτταρα της πρόσθιας υπόφυσης, πυροδοτώντας τη σύνθεση και την παλμική απελευθέρωση αυξητικής ορμόνης. Η επακόλουθη συνέπεια της αυξημένης GH είναι η αυξημένη ηπατική παραγωγή ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1), ο οποίος διαμεσολαβεί πολλές από τις περιφερικές δράσεις της αυξητικής ορμόνης στον μεταβολισμό και τη σύσταση του σώματος.

Αυτός ο μηχανισμός διαφέρει θεμελιωδώς από τα εκκριταγωγά της αυξητικής ορμόνης όπως το ipamorelin ή τα μιμητικά της γκρελίνης, τα οποία δρουν σε διαφορετική κατηγορία υποδοχέων (GHS-R1a) μέσω μιας διακριτής οδού σηματοδότησης. Η διάκριση έχει σημασία για την κατανόηση του τι κάνει και τι δεν κάνει φυσιολογικά το tesamorelin — ένα θέμα που καλύπτεται λεπτομερώς στη σύγκρισή μας μεταξύ tesamorelin και ipamorelin.

Προέλευση και ανάπτυξη ως ανάλογο GHRH

Το Tesamorelin αναπτύχθηκε από την Theratechnologies Inc., μια καναδική βιοφαρμακευτική εταιρεία. Το μόριο σχεδιάστηκε ως σταθεροποιημένο ανάλογο GHRH(1-44), και το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξής του μελέτησε μεταβολές στον σπλαχνικό λιπώδη ιστό (VAT) — ένα ενδοκοιλιακό λιπώδες διαμέρισμα που εκφράζει σχετικά υψηλή πυκνότητα υποδοχέων GH και ως εκ τούτου παρουσιάζει μηχανιστικό ενδιαφέρον στην έρευνα του άξονα GH.

Το πρόγραμμα ανάπτυξης περιλάμβανε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές Φάσης III (γνωστές συνήθως ως LIPO-010 και LIPO-011), που δημοσιεύθηκαν από τους Falutz et al. (2007) στο New England Journal of Medicine, οι οποίες χρησιμοποίησαν αξονική τομογραφία (CT) για την ποσοτικοποίηση των μεταβολών στον σπλαχνικό λιπώδη ιστό (DOI: 10.1056/NEJMoa072375). Αυτές οι δοκιμές παρατίθενται εδώ ως το δημοσιευμένο ερευνητικό αρχείο για την ένωση.

Μια επακόλουθη ανάλυση Φάσης III από τους Falutz et al. (2010) στο Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism επέκτεινε το σύνολο δεδομένων με μεγαλύτερη κοόρτη και χαρακτήρισε τις μεταβολές στα τριγλυκερίδια και σε άλλες λιπιδικές παραμέτρους παράλληλα με τα απεικονιστικά καταληκτικά σημεία (DOI: 10.1210/jc.2010-0490).

Το Tesamorelin ολοκλήρωσε ένα πλήρες πρόγραμμα Φάσης III και μια κανονιστική αξιολόγηση, κάτι ασυνήθιστο για μια ένωση που κατά τα άλλα μελετάται ως ερευνητικό πεπτίδιο. Ως αποτέλεσμα, η δημοσιευμένη βιβλιογραφία περιλαμβάνει ένα δομημένο σύνολο δεδομένων φαρμακοκινητικής και ανεπιθύμητων ενεργειών χαρακτηρισμένο υπό ελεγχόμενες συνθήκες — ένα πληρέστερο φαρμακολογικό αρχείο από αυτό που υπάρχει για τα περισσότερα ανάλογα GHRH.

Μια εκτενής ανασκόπηση του φαρμακευτικού προφίλ του tesamorelin από τους Grunfeld et al. (2011), που δημοσιεύθηκε στο Nature Reviews Drug Discovery, παρέχει μια προσιτή σύνθεση της ιστορίας ανάπτυξης και των κλινικών δεδομένων (DOI: 10.1038/nrd3362).

Μηχανισμός δράσης: Πώς λειτουργεί το Tesamorelin

Ο άξονας GHRH

Η έκκριση της αυξητικής ορμόνης ακολουθεί ένα παλμικό μοτίβο που διέπεται από την αλληλεπίδραση μεταξύ της υποθαλαμικής GHRH (διεγερτική) και της σωματοστατίνης (ανασταλτική). Υπό φυσιολογικές συνθήκες, οι υποθαλαμικοί νευρώνες απελευθερώνουν GHRH σε παλμούς που ταξιδεύουν μέσω του πυλαίου αίματος για να φτάσουν στους υποδοχείς GHRH στα σωματοτρόπα κύτταρα της πρόσθιας υπόφυσης. Η δέσμευση στον υποδοχέα ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση, αυξάνει το ενδοκυτταρικό cAMP και πυροδοτεί τόσο τη σύνθεση όσο και την έκκριση GH. Η σωματοστατίνη αντιτίθεται σε αυτή τη δράση καταστέλλοντας την απελευθέρωση GH κατά τα μεσοπαλμικά διαστήματα, δημιουργώντας το χαρακτηριστικό προφίλ παλμικής έκκρισης GH.

Το Tesamorelin, ως ανάλογο GHRH, εντάσσεται σε αυτόν τον άξονα στη διεπαφή υποθαλάμου-υπόφυσης. Κρίσιμα, διατηρεί την παλμική φύση της απελευθέρωσης GH αντί να προκαλεί συνεχή υπερφυσιολογική αύξηση της GH. Αυτό είναι μηχανιστικά σημαντικό, επειδή η ανατροφοδότηση της σωματοστατίνης παραμένει ανέπαφη — το σύστημα δεν χάνει τα ρυθμιστικά του φρένα, όπως θα συνέβαινε με τη χορήγηση εξωγενούς ανασυνδυασμένης ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης (rhGH).

Από την GH στον IGF-1 και στις μεταβολικές δράσεις

Μετά την υποφυσιακή απελευθέρωση GH, η αυξητική ορμόνη κυκλοφορεί και δεσμεύεται σε υποδοχείς GH στο ήπαρ, διεγείροντας την ηπατική παραγωγή IGF-1. Ο IGF-1 στη συνέχεια διαμεσολαβεί πολλές από τις επακόλουθες δράσεις της GH: λιπόλυση στον λιπώδη ιστό (ιδιαίτερα στις σπλαχνικές αποθήκες λίπους), αναβολικές δράσεις στις πρωτεΐνες των μυών και δράσεις στον μεταβολισμό της γλυκόζης. Ο άξονας IGF-1 παρέχει επίσης αρνητική ανατροφοδότηση στον υποθάλαμο και την υπόφυση, ρυθμίζοντας τη συνολική απόδοση.

Στην έρευνα του άξονα GH, ο σπλαχνικός λιπώδης ιστός παρουσιάζει ιδιαίτερο μηχανιστικό ενδιαφέρον. Ο VAT είναι μεταβολικά πιο ενεργός από το υποδόριο λίπος, εκφράζει υψηλότερα επίπεδα λιπολυτικών ενζύμων και είναι πιο ευαίσθητος στη λιπόλυση που διεγείρεται από την GH. Η διαφορική πυκνότητα υποδοχέων GH στα διάφορα λιπώδη διαμερίσματα αποτελεί τη βάση για τις ειδικές ανά διαμέρισμα αποκρίσεις που συζητούνται στη βιβλιογραφία της βιολογίας του λιπώδους ιστού.

Το δημοσιευμένο ερευνητικό αρχείο

Μελέτες σπλαχνικού λιπώδους ιστού

Η κύρια έρευνα Φάσης III δημοσιεύθηκε από τους Falutz et al. (2007), μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων που χρησιμοποίησε αξονική τομογραφία (CT) για τη μέτρηση του σπλαχνικού λιπώδους ιστού και παρακολούθησε τον IGF-1 ως τον φαρμακοδυναμικό δείκτη ενεργοποίησης του άξονα GH (DOI: 10.1056/NEJMoa072375).

Μια επακόλουθη δημοσίευση από τους Falutz et al. (2010) χαρακτήρισε το λιπιδικό προφίλ, συμπεριλαμβανομένων των τριγλυκεριδίων και άλλων μεταβολικών παραμέτρων, παράλληλα με τα απεικονιστικά καταληκτικά σημεία, με πιο μεταβλητά ευρήματα ως προς τη γλυκόζη (DOI: 10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff).

Πιο μακροπρόθεσμα δεδομένα από μια ανοιχτής επισήμανσης επέκταση δημοσιεύθηκαν από τους Falutz et al. (2008) στο AIDS, με προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών συνεπές με τον μηχανισμό (αυξημένος IGF-1, αντιδράσεις στη θέση ένεσης, αρθραλγίες) κατά τη διάρκεια μιας παρατεταμένης περιόδου παρατήρησης (DOI: 10.1097/QAD.0b013e32830a5058).

Μελέτες ηπατικών λιπιδίων: Stanley et al. (JAMA)

Οι Stanley et al. (2014) δημοσίευσαν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή στο JAMA που εξέτασε τόσο το σπλαχνικό όσο και το ηπατικό λίπος χρησιμοποιώντας απεικονιστικά καταληκτικά σημεία (DOI: 10.1001/jama.2014.8334). Τα ηπατικά ευρήματα παρουσιάζουν μηχανιστικό ενδιαφέρον, επειδή ο άξονας GH εμπλέκεται στη διαχείριση των ηπατικών λιπιδίων.

Το ηπατικό εύρημα είναι συνεπές με τον αναγνωρισμένο ρόλο της σηματοδότησης GH στον ηπατικό μεταβολισμό λιπιδίων. Έχει προκαλέσει μηχανιστικό ερευνητικό ενδιαφέρον για τον άξονα ήπατος-λιπώδους ιστού υπό συνθήκες ρυθμιζόμενης παλμικότητας της GH, μια περιοχή που παραμένει υπό διερεύνηση σε προκλινικά και κλινικά ερευνητικά μοντέλα.

Προγνωστικοί παράγοντες απόκρισης και μακροπρόθεσμη διάρκεια

Οι Mangili et al. (2015), που δημοσίευσαν στο PLOS ONE, ανέλυσαν το σύνολο δεδομένων Φάσης III για να εντοπίσουν τα χαρακτηριστικά αναφοράς που σχετίζονται με το μέγεθος της απεικονιστικής απόκρισης του VAT, ένα πλαίσιο ανάλυσης υποομάδων σχετικό με τον σχεδιασμό ερευνητικών μελετών (DOI: 10.1371/journal.pone.0140358).

Tesamorelin στον διαβήτη τύπου 2: Δεδομένα ασφάλειας

Οι Clemmons et al. (2017), που δημοσίευσαν στο PLOS ONE, χαρακτήρισαν το μεταβολικό προφίλ και το προφίλ ασφάλειας του tesamorelin σε έναν ερευνητικό πληθυσμό με διαβήτη τύπου 2 — ένα πλαίσιο στο οποίο η διέγερση του άξονα GH είναι μηχανιστικά σχετική με την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τη διαχείριση της γλυκόζης (DOI: 10.1371/journal.pone.0179538).

Έρευνα για τη γνωστική λειτουργία

Μια ερευνητική κατεύθυνση που έχει προσελκύσει ενδιαφέρον εκτός του μεταβολικού πεδίου είναι οι πιθανές επιδράσεις του tesamorelin στη γνωστική λειτουργία. Οι Baker et al. (2012), που δημοσίευσαν στο Archives of Neurology, εξέτασαν τις επιδράσεις ενός αναλόγου της εκλυτικής ορμόνης της αυξητικής ορμόνης στη γνωστική λειτουργία σε ενήλικες με ήπια γνωστική διαταραχή και σε υγιείς ηλικιωμένους ενήλικες — μια πρώιμη ένδειξη ότι η ρύθμιση του άξονα GHRH μπορεί να έχει νευροβιολογική σημασία πέραν της σύστασης του σώματος (DOI: 10.1001/archneurol.2012.1970). Αυτή παραμένει μια προκαταρκτική ερευνητική περιοχή με περιορισμένα στοιχεία.

Φαρμακοκινητική: Τι δείχνουν τα δεδομένα

Το φαρμακοκινητικό προφίλ του tesamorelin έχει χαρακτηριστεί τόσο σε ασθενείς μολυσμένους με HIV όσο και σε υγιή άτομα. Οι González-Sales et al. (2015) δημοσίευσαν μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση στο Clinical Pharmacokinetics, χαρακτηρίζοντας την απορρόφηση, την κατανομή και την αποβολή του tesamorelin μετά από υποδόρια χορήγηση (DOI: 10.1007/s40262-014-0202-x). Μια συνοδευτική πληθυσμιακή φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική ανάλυση στο Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics συνέδεσε αυτές τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους (PK) με τις αποκρίσεις GH και IGF-1 (DOI: 10.1007/s10928-015-9416-2).

Βασικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία PK περιλαμβάνουν χαμηλή υποδόρια βιοδιαθεσιμότητα, σύντομο χρόνο ημιζωής στο πλάσμα και μια Tmax που εμφανίζεται εντός περίπου 30 λεπτών από την υποδόρια χορήγηση. Το πλήρες προφίλ PK καλύπτεται λεπτομερώς στο αφιερωμένο άρθρο μας για τη φαρμακοκινητική του tesamorelin για ερευνητές.

Έρευνα πέραν της αρχικής ένδειξης

Η ερευνητική βάση του tesamorelin είναι κυρίως αγκυρωμένη στον ερευνητικό πληθυσμό της λιποδυστροφίας που σχετίζεται με τον HIV — εκεί υπάρχουν τα δεδομένα Φάσης III. Εκτός αυτού του πλαισίου, τα στοιχεία είναι πιο περιορισμένα. Η μηχανιστική λογική της ρύθμισης του άξονα GHRH έχει ωστόσο προκαλέσει ερευνητικό ενδιαφέρον σε άλλους ερευνητικούς πληθυσμούς.

Μελέτες έχουν εξετάσει το tesamorelin σε ερευνητικά πλαίσια που περιλαμβάνουν τον διαβήτη τύπου 2, την ηπατική στεάτωση και τη γνωστική γήρανση. Η ερευνητική οπτική του σωματοτροπικού άξονα — ιδιαίτερα η σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση της GH — συζητείται στη βιβλιογραφία των αναλόγων GHRH.

Η σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση της GH και του IGF-1 (σωματόπαυση) έχει από καιρό προσελκύσει ενδιαφέρον ως ερευνητικός στόχος για τα ανάλογα GHRH. Η βάση στοιχείων για το tesamorelin σε ερευνητικούς πληθυσμούς εκτός των αρχικών μελετών παραμένει περιορισμένη, και οι ερευνητές θα πρέπει να διακρίνουν μεταξύ των καλά χαρακτηρισμένων δεδομένων και του πιο διερευνητικού ερευνητικού τοπίου.

Πρακτικές ερευνητικές παράμετροι

Ανασύσταση και χειρισμός

Το Tesamorelin παρέχεται ως λυοφιλιωμένη σκόνη που απαιτεί ανασύσταση με στείρο νερό. Τα τυπικά ερευνητικά πρωτόκολλα περιλαμβάνουν ανασύσταση σε συγκέντρωση εργασίας κατάλληλη για τον προβλεπόμενο όγκο χορήγησης. Το ανασυσταθέν πεπτίδιο θα πρέπει να χειρίζεται σύμφωνα με τις τυπικές πρακτικές αποθήκευσης πεπτιδίων: σε ψύξη στους 2-8°C, προστατευμένο από το φως, και να χρησιμοποιείται εντός του χρονικού πλαισίου που συνιστά ο κατασκευαστής ή εντός των τεκμηριωμένων δεδομένων σταθερότητας.

Η ανασύσταση θα πρέπει να ακολουθεί την τυπική μεθοδολογία πεπτιδίων που ταιριάζει στην προβλεπόμενη συγκέντρωση εργασίας, με προσοχή στην επιλογή διαλύτη, σε ουδέτερο έως ελαφρώς βασικό pH, και στην αποφυγή επαναλαμβανόμενων κύκλων ψύξης-απόψυξης.

Παράμετροι ποιότητας και καθαρότητας

Δεδομένης της πολυπλοκότητας του tesamorelin ως αναλόγου 44 αμινοξέων με μια συγκεκριμένη N-τελική τροποποίηση, η επαλήθευση της καθαρότητας είναι ιδιαίτερα σημαντική. Οι ερευνητές θα πρέπει να λαμβάνουν πιστοποιητικά ανάλυσης (COA) που επιβεβαιώνουν την καθαρότητα μέσω HPLC, την επιβεβαίωση ταυτότητας μέσω φασματομετρίας μάζας και την απουσία μικροβιακής επιμόλυνσης. Η δομική πολυπλοκότητα του tesamorelin σημαίνει ότι τα σφάλματα σύνθεσης ή η αποδόμηση έχουν σοβαρότερες συνέπειες απ’ ό,τι στα μικρότερα πεπτίδια.

Για ερευνητική χρήση, θα πρέπει να λαμβάνεται και να ελέγχεται ένα πιστοποιητικό ανάλυσης που επιβεβαιώνει την καθαρότητα μέσω HPLC, την ταυτότητα μέσω φασματομετρίας μάζας και την απουσία μικροβιακής επιμόλυνσης πριν από οποιοδήποτε ποσοτικό πείραμα.

Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών: Τι τεκμηριώνουν οι κλινικές δοκιμές

Το πρόγραμμα Φάσης III του FDA παρήγαγε συστηματικά δεδομένα ανεπιθύμητων ενεργειών που είναι διαθέσιμα στις πληροφορίες συνταγογράφησης του tesamorelin. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές ήταν αντιδράσεις στη θέση ένεσης (ερύθημα, κνησμός, πόνος, σκλήρυνση), αρθραλγία, πόνος στα άκρα και περιφερικό οίδημα. Αύξηση του IGF-1 πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο παρατηρήθηκε σε μια υποομάδα ασθενών και αντιπροσωπεύει μια φαρμακοδυναμικά αναμενόμενη συνέπεια της διέγερσης της GHRH που απαιτεί παρακολούθηση.

Μια ανασκόπηση από τους Spooner and Olin (2012) στο Annals of Pharmacotherapy παρέχει μια δομημένη περίληψη του προφίλ ασφάλειας και φαρμακολογίας του tesamorelin όπως τεκμηριώνεται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία (DOI: 10.1345/aph.1Q629).

Tesamorelin έναντι άλλων αναλόγων GHRH

Το Tesamorelin δεν είναι το μόνο ανάλογο GHRH που έχει μελετηθεί. Το Sermorelin (GHRH 1-29) ήταν ένα παλαιότερο ανάλογο μικρότερου θραύσματος που εγκρίθηκε τη δεκαετία του 1990 για την ανεπάρκεια GH σε παιδιά, αλλά δεν είναι πλέον εμπορικά διαθέσιμο σε αυτή τη μορφή. Το CJC-1295, ένα πιο πρόσφατο ανάλογο, ενσωματώνει μια τεχνολογία συμπλόκου συγγένειας φαρμάκου (DAC) που επεκτείνει δραματικά τον χρόνο ημιζωής του μέσω δέσμευσης στη λευκωματίνη, με αποτέλεσμα παρατεταμένη αύξηση της GH αντί για παλμική απελευθέρωση. Αυτά αντιπροσωπεύουν θεμελιωδώς διαφορετικά φαρμακολογικά προφίλ παρά το γεγονός ότι δρουν στον ίδιο υποδοχέα.

Η διάκριση του tesamorelin είναι η κλινική του επικύρωση: διαθέτει το μόνο ολοκληρωμένο πρόγραμμα Φάσης III μεταξύ των αναλόγων GHRH σε τρέχουσα ερευνητική χρήση, με την κανονιστική τεκμηρίωση, τα δεδομένα ασφάλειας και τη βιβλιογραφία με κριτές που αυτό συνεπάγεται. Για τη μηχανιστική σύγκριση με το μη-GHRH εκκριταγωγό ipamorelin, δείτε το Tesamorelin έναντι Ipamorelin: Διαφορετικοί μηχανισμοί, διαφορετικά ερευνητικά προφίλ.

Βασικά συμπεράσματα

Το Tesamorelin είναι ανάλογο GHRH (όχι εκκριταγωγό GH) που δρα στην υπόφυση για να διεγείρει την παλμική απελευθέρωση αυξητικής ορμόνης μέσω της φυσικής φυσιολογικής οδού.
Είναι το μόνο ανάλογο GHRH με ολοκληρωμένο ερευνητικό πρόγραμμα Φάσης III, γεγονός που του προσδίδει ένα πληρέστερο δημοσιευμένο φαρμακολογικό αρχείο από τα συγγενικά ανάλογα.
Η έρευνα Φάσης III (Falutz et al., 2007, NEJM, και επακόλουθες δημοσιεύσεις) χρησιμοποίησε καταληκτικά σημεία αξονικής τομογραφίας (CT) για τον χαρακτηρισμό του σπλαχνικού λιπώδους ιστού και των σχετικών λιπιδικών παραμέτρων.
Οι Stanley et al. (2014, JAMA) πρόσθεσαν απεικονιστικά δεδομένα ηπατικών λιπιδίων, επεκτείνοντας το μηχανιστικό ερευνητικό ενδιαφέρον στον άξονα ήπατος-λιπώδους ιστού.
Το ερευνητικό ενδιαφέρον εκτός της ένδειξης του HIV υπάρχει αλλά είναι λιγότερο τεκμηριωμένο — οι ερευνητές θα πρέπει να διακρίνουν σαφώς μεταξύ της επικυρωμένης ένδειξης του HIV και της διερευνητικής έρευνας εκτός ένδειξης.
Το φαρμακοκινητικό προφίλ (σύντομος χρόνος ημιζωής, παλμική διέγερση GH) είναι μηχανιστικά διακριτό από τα μακράς δράσης ανάλογα GHRH και από τα άμεσα εκκριταγωγά GH.

Σχετική έρευνα

Βιβλιογραφία

Falutz J, Allas S, Blot K, et al. (2007). Metabolic Effects of a Growth Hormone-Releasing Factor in Patients with HIV. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa072375
Falutz J, Mamputu JC, Potvin D, et al. (2010). Effects of Tesamorelin (TH9507), a Growth Hormone-Releasing Factor Analog, in Human Immunodeficiency Virus-Infected Patients with Excess Abdominal Fat. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. DOI: 10.1210/jc.2010-0490
Falutz J, Potvin D, Mamputu JC, et al. (2010). Effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. DOI: 10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
Falutz J, Allas S, Mamputu JC, et al. (2008). Long-term safety and effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor analogue, in HIV patients with abdominal fat accumulation. AIDS. DOI: 10.1097/QAD.0b013e32830a5058
Stanley TL, Feldpausch MN, Oh J, et al. (2014). Effect of Tesamorelin on Visceral Fat and Liver Fat in HIV-Infected Patients with Abdominal Fat Accumulation. JAMA. DOI: 10.1001/jama.2014.8334
Grunfeld C, Dritselis A, Kirkpatrick P. (2011). Tesamorelin. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: 10.1038/nrd3362
Spooner LM, Olin JL. (2012). Tesamorelin: a growth hormone-releasing factor analogue for HIV-associated lipodystrophy. Annals of Pharmacotherapy. DOI: 10.1345/aph.1Q629
Mangili A, Falutz J, Mamputu JC, et al. (2015). Predictors of Treatment Response to Tesamorelin, a Growth Hormone-Releasing Factor Analog, in HIV-Infected Patients with Lipodystrophy. PLOS ONE. DOI: 10.1371/journal.pone.0140358
González-Sales M, Barrière O, Tremblay PO, et al. (2015). Population pharmacokinetic analysis of tesamorelin in HIV-infected patients and healthy subjects. Clinical Pharmacokinetics. DOI: 10.1007/s40262-014-0202-x
González-Sales M, Barrière O, Tremblay PO, et al. (2015). Population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of tesamorelin in HIV-infected patients and healthy subjects. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. DOI: 10.1007/s10928-015-9416-2
Baker LD, Barsness SM, Borson S, et al. (2012). Effects of growth hormone-releasing hormone on cognitive function in adults with mild cognitive impairment and healthy older adults. Archives of Neurology. DOI: 10.1001/archneurol.2012.1970
Clemmons DR, Miller S, Mamputu JC. (2017). Safety and metabolic effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor analogue, in patients with type 2 diabetes. PLOS ONE. DOI: 10.1371/journal.pone.0179538

Όλα τα προϊόντα προορίζονται μόνο για ερευνητικούς σκοπούς. Όχι για ανθρώπινη κατανάλωση. Το παρόν άρθρο είναι για εκπαιδευτικούς σκοπούς και δεν συνιστά ιατρική συμβουλή.

Ερωτήσεις & απαντήσεις ερευνητών

Αυτές οι ερωτήσεις προέρχονται από ερευνητές που εργάζονται με tesamorelin και συναφή ερευνητικά πεπτίδια του άξονα GH σε εργαστηριακά περιβάλλοντα. Οι απαντήσεις αντικατοπτρίζουν τη δημοσιευμένη προκλινική και κλινική βιβλιογραφία, αφορούν πλαίσια αποκλειστικά ερευνητικής χρήσης και δεν περιλαμβάνουν καμία οδηγία δοσολογίας. Η CertaPeptides συγκέντρωσε αυτό το παράρτημα από τεχνικές ερωτήσεις που η ομάδα διασφάλισης ποιότητας (QA) μας βλέπει συχνότερα.

Ε: Πέρα από την καθαρότητα HPLC, ποιες δοκιμές τρίτου μέρους αξίζει να εκτελεστούν σε μια παρτίδα tesamorelin;

Α: Για διασφάλιση ποιότητας (QA) φαρμακευτικής ποιότητας ενός συνθετικού ερευνητικού πεπτιδίου, η ιεράρχηση της αξίας πληροφορίας ανά δαπάνη είναι αρκετά σταθερή.

Η καθαρότητα HPLC σε συνδυασμό με επιβεβαίωση φασματομετρίας μάζας είναι αδιαπραγμάτευτη. Η HPLC στα 220 nm χαρακτηρίζει το κλάσμα του δείγματος που αντιστοιχεί στην επιθυμητή αλληλουχία έναντι συναφών προσμείξεων όπως αποκοπές, ελλείψεις και οξειδωμένες μορφές. Η φασματομετρία μάζας επιβεβαιώνει ότι το μοριακό βάρος αντιστοιχεί στο αναμενόμενο — το tesamorelin θα πρέπει να εμφανίζεται περίπου στα 5135.8 Da μονοϊσοτοπικά. Ένα πιστοποιητικό που δείχνει έναν αριθμό καθαρότητας χωρίς ένα ίχνος MS είναι ουσιαστικά ένα αποτέλεσμα χρόνου κατακράτησης.

Η δοκιμή ενδοτοξινών (LAL ή ανασυνδυασμένος Παράγοντας C) αξίζει να συμπεριληφθεί για οποιοδήποτε πεπτίδιο προορίζεται για παρεντερική ερευνητική χρήση. Το λυοφιλιωμένο υλικό από αξιόπιστους οίκους σύνθεσης είναι συνήθως εντάξει, αλλά η δοκιμή είναι φθηνή στα περισσότερα ευρωπαϊκά συμβεβλημένα εργαστήρια και εντοπίζει επιμόλυνση από gram-αρνητικά βακτήρια που εισάγεται κατά την πλήρωση, την τελική επεξεργασία ή τον χειρισμό του ύδατος για ένεση. Το USP <85> ορίζει το πρότυπο.

Η δοκιμή στειρότητας υπό το USP <71> είναι λιγότερο κατατοπιστική απ’ ό,τι συχνά θεωρείται για λυοφιλιωμένη σκόνη σε σφραγισμένο φιαλίδιο — το ξηρό υλικό είναι αφιλόξενο για τους περισσότερους οργανισμούς. Γίνεται πιο σχετική για ανασυσταθέντα διαλύματα ή όταν υπάρχει υποψία επιμόλυνσης στη γραμμή πλήρωσης.

Η δοκιμή βαρέων μετάλλων μέσω ICP-MS είναι τελευταία προτεραιότητα, εκτός αν υπάρχει συγκεκριμένος λόγος να υπάρχει υποψία ότι χρησιμοποιήθηκαν μεταλλικοί καταλύτες στην οδό σύνθεσης. Για πεπτίδια που παράγονται με SPPS σπάνια εκεί προέρχονται τα προβλήματα.

Ειδικά για το tesamorelin, δώστε προτεραιότητα στη HPLC+MS και στις ενδοτοξίνες. Μια παρτίδα που περνά αυτές τις δοκιμές είναι απίθανο να αποτύχει στα υπόλοιπα πάνελ.

Ε: Πώς συγκρίνονται μηχανιστικά το tesamorelin, το CJC-1295+ipamorelin και το AOD-9604 για την έρευνα του σπλαχνικού λιπώδους ιστού;

Α: Αυτά τα τρία είναι μηχανιστικά διακριτά, και αυτό έχει μεγαλύτερη σημασία από μια άμεση σύγκριση “ποιο λειτουργεί καλύτερα”, επειδή δρουν σε διαφορετικά μέρη του άξονα GH.

Το Tesamorelin είναι ανάλογο GHRH(1-44) με μια N-τελική τροποποίηση trans-3-εξενοϊκού οξέος που εμποδίζει τη διάσπαση από τη διπεπτιδυλοπεπτιδάση-IV και επεκτείνει τον χρόνο ημιζωής του στην κυκλοφορία. Παράγει παλμική ενδογενή απελευθέρωση GH μέσω του υποφυσιακού υποδοχέα GHRH. Μεταξύ των τριών ενώσεων, διαθέτει το πιο εκτενές δημοσιευμένο αρχείο κλινικής έρευνας που χαρακτηρίζει τον σπλαχνικό λιπώδη ιστό μέσω απεικονιστικών καταληκτικών σημείων.

Το CJC-1295 σε συνδυασμό με ipamorelin αποτελεί έναν διπλό παλμό GH. Το CJC-1295 (ανάλογο GHRH) ενεργοποιεί τον βραχίονα GHRH· το ipamorelin (ένα GHRP) ενεργοποιεί τον βραχίονα του υποδοχέα της γκρελίνης. Ο συνδυασμός είναι συνεργικός ως προς την απελευθέρωση GH σε προκλινικές και πρώιμες κλινικές εργασίες, αλλά δεν διαθέτει ειδικά για τον VAT δεδομένα δοκιμών συγκρίσιμα με το tesamorelin.

Το AOD-9604 είναι μηχανιστικά ξεχωριστό. Αντιστοιχεί στο C-τελικό θραύσμα hGH(177-191), που μελετήθηκε για να διαχωρίσει τη σχετιζόμενη με τον λιπώδη ιστό δραστικότητα της hGH από τη δραστικότητά της που αυξάνει τον IGF-1 (Wilding 2004, PMID 15134286). Έχει χαρακτηριστεί σε μοντέλα τρωκτικών, ενώ το πρόγραμμα κλινικής έρευνας σε ανθρώπους δεν πέτυχε τα καταληκτικά σημεία που απαιτούνται για έγκριση, οπότε τα δεδομένα σε ανθρώπους παραμένουν περιορισμένα.

Για ερευνητικές ροές εργασίας που αφορούν τη σπλαχνική έναντι της υποδόριας κατανομής της λιπώδους απόκρισης, το tesamorelin διαθέτει το πληρέστερα χαρακτηρισμένο προκλινικό-έως-κλινικό ερευνητικό αρχείο από τα τρία. Το CJC-1295 με ipamorelin αντιπροσωπεύει έναν ευρύτερο ερευνητικό συνδυασμό του άξονα GH, και το AOD-9604 παραμένει ιστορικού ερευνητικού ενδιαφέροντος παρά τα περιορισμένα κλινικά δεδομένα.