Ipamorelin-forskning: tillväxthormonsekretagog

Snabbt svar: Ipamorelin är en syntetisk pentapeptid (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) och den första verkligt selektiva tillväxthormonfrisättande peptiden (GHRP). Den aktiverar ghrelinreceptorn GHS-R1a på hypofysens somatotrofer för att utlösa pulsatil GH-frisättning, men till skillnad från tidigare GHRP:er såsom GHRP-6, GHRP-2 och hexarelin höjer den inte kortisol, ACTH eller prolaktin i betydande grad i publicerat prekliniskt arbete. Denna guide behandlar ipamorelins mekanism, receptorselektivitet, halveringstid, den farmakologiska grunden för kombination med GHRH-analoger som CJC-1295, samt prekliniska studieprotokoll. Endast för forskningsändamål. Inte avsett för humankonsumtion.

Vad är ipamorelin?

Ipamorelin (kodnamn NNC 26-0161) är en syntetisk pentapeptid som först beskrevs i slutet av 1990-talet av forskare vid Novo Nordisk. Kemiskt är den Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2, en peptid med onaturliga aminosyrarester utformad för att selektivt träffa ghrelinreceptorn samtidigt som den lämnar angränsande signalvägar orörda. Dess avsedda syfte vid tidpunkten för upptäckten var att fungera som ett forskningsverktyg för att studera tillväxthormonsekretion och hypofysfunktion i djurmodeller.

I litteraturen om tillväxthormon delas peptider som stimulerar GH-frisättning in i två mekanistiska klasser. GHRH-analoger (sermorelin, tesamorelin, CJC-1295) efterliknar endogent tillväxthormonfrisättande hormon och verkar på GHRH-receptorn. GHRP:er (tillväxthormonfrisättande peptider) såsom GHRP-2, GHRP-6, hexarelin och ipamorelin verkar i stället på ghrelinreceptorn GHS-R1a. Ipamorelin hör tydligt hemma i GHRP-klassen. Den är inte en GHRH-analog, en SARM eller en äkta ghrelinmimetika trots att den delar receptor med ghrelin. För en bredare översikt över GH-peptidfamiljen, se vår forskningsguide om sermorelin och tesamorelin-pelaren.

Verkningsmekanism: GHS-R1a-aktivering och farmakologin bakom GH-pulser

Ipamorelin binder till tillväxthormonsekretagogreceptorn typ 1a (GHS-R1a), en G-proteinkopplad receptor med sju transmembrandomäner som uttrycks på somatotrofer i främre hypofysen och i hypotalamus arcuatakärna. GHS-R1a är samma receptor som endogent ghrelin verkar på. När ipamorelin ockuperar receptorn utlöser den Gq-medierad aktivering av fosfolipas C, frisättning av IP3 och en ökning av intracellulärt kalcium inuti somatotroferna. Kalciumsignalen driver exocytos av förlagrade GH-granula ut i hypofysens portacirkulation (Raun et al., 1998; Smith et al., 1999).

Två egenskaper skiljer denna mekanism från kontinuerlig exogen GH-tillförsel. För det första verkar ipamorelin på hypofysen, inte på perifera vävnader, och utnyttjar därmed djurets egen GH-reserv i stället för att kringgå den. För det andra är frisättningen pulsatil. Endogen GH-sekretion hos friska däggdjur sker i 5 till 7 separata utbrott per 24 timmar, där det största utbrottet inträffar under djupsömnen. Ipamorelin bygger vidare på denna arkitektur i stället för att jämna ut den, vilket är ett av skälen till att den är ett användbart verktyg för att studera pulsatil GH-fysiologi hos försöksdjur.

Varför pulsatilitet spelar roll

Pulsatilitet är inte ett marknadsföringsord. Prekliniskt arbete har visat att olika nedströms GH-signalvägar i levern reagerar olika på pulsatil kontra kontinuerlig GH-exponering. Aktivering av STAT5b, transkription av IGF-1 och könsspecifikt hepatiskt genuttryck följer alla formen på GH-kurvan, inte bara arean under den. Forskare som studerar GH-biologi föredrar därför ofta en pulsatil sekretagog som ipamorelin framför direkt rhGH-infusion när målet är att modellera fysiologisk GH snarare än suprafysiologisk exponering (Jaffe et al., 1998).

GHRH-oberoende signalväg

Ipamorelin verkar inte via GHRH-receptorn. Det är mekanistiskt viktigt eftersom GHRH och GHS-R1a konvergerar på samma pool av somatotrofer men via separata signalkaskader. I prekliniskt arbete ger samtidig tillförsel av en GHRH-analog och en GHRP ett GH-svar som är större än den aritmetiska summan av vardera medlet var för sig, ett fenomen som dokumenterats av Bowers och kollegor i flera arter. Detta är den farmakologiska grunden för kombinationen ipamorelin plus CJC-1295 som diskuteras längre fram.

Receptorselektivitet: varför GHS-R1a spelar roll

Ghrelinreceptorfamiljen är mer komplicerad än ett enda mål. Det finns minst tre molekylära enheter av relevans för GHRP-farmakologin:

GHS-R1a är den funktionella, G-proteinkopplade ghrelinreceptorn som ansvarar för GH-frisättning, aptitsignalering och flera centrala effekter. Detta är det avsedda målet för ipamorelin.
GHS-R1b är en trunkerad splitsvariant med fem transmembrandomäner som inte kopplas till G-proteiner på det kanoniska sättet. Dess fysiologiska roll är fortfarande omdebatterad.
CD36 är en scavengerreceptor som binder hexarelin och vissa andra GHRP:er i hjärtvävnad. Interaktion med CD36 har kopplats till icke-GH-relaterade kardiovaskulära effekter av hexarelin i gnagarmodeller.

Det som utmärker ipamorelin i forskningslitteraturen är att den är höggradigt selektiv för GHS-R1a. Publicerade bindningsstudier visar att ipamorelin inte i betydande grad engagerar CD36 och inte aktiverar de neuroendokrina signalvägar som driver frisättning av kortisol, ACTH eller prolaktin (Raun et al., 1998). Denna rena selektivitetsprofil är skälet till att ipamorelin ofta väljs framför hexarelin eller GHRP-6 när forskningsfrågan specifikt gäller GH och inte hela spektrumet av ghrelinreceptorbiologi. För en direkt jämförelse med den mindre selektiva släktingen i klassen, se vår forskningsguide om hexarelin.

Ipamorelins farmakologiska profil jämfört med andra GHRP:er

Tabellen nedan jämför ipamorelin med de tre andra GHRP:er som oftast refereras till i forskningslitteraturen. Samtliga värden är hämtade från prekliniska publikationer.

Förening	GHS-R1a-selektivitet	GH-pulsform	Kortisol / ACTH	Prolaktin	Plasmahalveringstid
Ipamorelin	Hög, ren	Pulsatil, hypofysberoende	Ingen signifikant höjning	Ingen signifikant höjning	Cirka 2 timmar
GHRP-2	Hög för GHS-R1a, men bredare aktivitet	Pulsatil, större topp	Lätt till måttlig höjning	Lätt höjning	Cirka 15 till 20 minuter
GHRP-6	Måttlig, binder CD36	Pulsatil, stor topp	Mätbar höjning	Mätbar höjning	Cirka 15 till 30 minuter
Hexarelin	Stark GHS-R1a och CD36	Pulsatil, störst topp	Signifikant höjning	Signifikant höjning	Cirka 55 minuter

Halveringstidssiffrorna avser plasmauppehåll, inte GH-pulsens varaktighet. I praktiken ger en enda ipamorelininjektion en mätbar GH-topp som kulminerar 15 till 30 minuter efter administrering och återgår till utgångsvärdet vid ungefär 120 minuter. GH-pulsen är kortare än plasmahalveringstiden eftersom hypofysen frisätter sina förbildade GH-förråd tidigt och behöver tid för att nysyntetisera granula.

Ipamorelin plus CJC-1295: synergi mellan GHRH och GHRP

Den mest diskuterade forskningsfrågan kring ipamorelin är huruvida den ska kombineras med en GHRH-analog, och i så fall vilken. Det farmakologiska argumentet vilar på att separata receptorpopulationer konvergerar mot samma sekretoriska utflöde. En GHRH-analog som CJC-1295 (med eller utan DAC) höjer cykliskt AMP i somatotroferna och förbereder dem för sekretion. En GHRP som ipamorelin utlöser sedan kalciummedierad exocytos av de förberedda granula. Den kombinerade signalen ger en GH-frisättning som är större än något av medlen var för sig.

Två varianter av CJC-1295 används inom forskning. Modifierad GRF(1-29), ibland kallad CJC-1295 utan DAC, har en kort halveringstid på runt 30 minuter och saminjiceras vanligtvis med ipamorelin. CJC-1295 DAC bär ett läkemedelsaffinitetskomplex (drug affinity complex) som förlänger plasmahalveringstiden till ungefär 6 till 8 dagar genom att reversibelt binda albumin, vilket skapar en ihållande GHRH-ton i bakgrunden. Forskare som studerar enskilda GH-pulser föredrar ofta modifierad GRF(1-29) för renare tidsupplösning, medan de som studerar kronisk GH-höjning använder CJC-1295 DAC. Se vår forskningsguide om CJC-1295 DAC för den fullständiga farmakologiska genomgången.

Publicerade rapporter om additiv till synergistisk GH-frisättning vid kombinerad exponering för GHRH plus GHRP föregår ipamorelin specifikt och härrör från Bowers arbete med tidigare GHRP:er på 1990-talet. Senare studier replikerade mönstret med ipamorelin och CJC-1295 i gnagar- och primatmodeller. Den praktiska slutsatsen för ett laboratorium är att kombinationen låter en forskare undersöka båda grenarna av GH-regleringen i ett enda experiment.

Sammanfattning av prekliniska studier

Tabellen nedan sammanfattar tre ofta citerade ipamorelinstudier. Samtliga är prekliniskt arbete eller studier på friska frivilliga. Ingen stöder terapeutiska påståenden.

Studie	Modell	Huvudfynd	Identifierare
Raun et al., 1998	In vitro-hypofys från råtta samt in vivo på gris och råtta	Första beskrivningen av ipamorelin som en selektiv GH-sekretagog. Påvisade GH-frisättning utan höjning av ACTH, kortisol eller prolaktin.	PMID 9849822
Gobburu et al., 1999	Friska mänskliga frivilliga, farmakokinetisk studie	Karaktäriserade ipamorelins plasmakinetik och dos-responssamband för GH-frisättning. Rapporterade en plasmahalveringstid på cirka 2 timmar med dosproportionell exponering.	PMID 10027489
Beck et al., 2014	Postoperativ ileus, råttmodell	Undersökte ipamorelins effekt på gastrointestinal motilitet i en postoperativ gnagarmodell och utforskade ghrelinreceptormedierad prokinetisk signalering.	PMID 24448593

Anderson et al. (2001) utvidgade det tidiga arbetet till gris och visade att upprepad dosering av ipamorelin understödde GH-sekretion och förändringar i kroppssammansättning i en tillväxtmodell för boskap (PMID 11322503). Nass et al. (2008) studerade en oral ghrelinmimetika hos äldre vuxna, vilket ger referenskontext för ghrelinreceptorfarmakologi hos människa även om den använda föreningen inte var ipamorelin i sig (PMID 18981485). Ghigo et al. (1997) är standardöversikten över GHRP-klassen som helhet (PMID 9186261).

Farmakokinetik: absorption, distribution, halveringstid

Ipamorelin administreras subkutant eller intramuskulärt i prekliniska studier. Den orala biotillgängligheten är dålig eftersom peptiden bryts ned av gastrointestinala proteaser. Efter subkutan injektion hos människa kulminerar plasmakoncentrationen inom 15 till 30 minuter. Plasmahalveringstiden är cirka 2 timmar, vilket är långt för en GHRP (GHRP-6 och hexarelin är kortare) men kort jämfört med GHRH-analoger som bär läkemedelsaffinitetskomplex.

GH-svaret följer inte plasmakoncentrationen av ipamorelin linjärt. När väl GH-pulsen har frisatts går somatotroferna in i ett refraktärt fönster under vilket ett efterföljande stimulus ger ett mindre GH-svar tills de förbildade GH-granula har nysyntetiserats. Detta refraktära beteende är inneboende i den pulsatila GH-frisättningsmekanismen och är en standardaspekt att beakta vid tolkning av GH-axelns farmakologi.

Somatotrofers refraktäritet och pulsfarmakologi

En farmakologisk egenskap av relevans för ipamorelinforskning är somatotrofernas refraktäritet. När väl en GH-puls har frisatts går hypofysens somatotrofer in i ett refraktärt fönster under vilket GH-svaret på ett efterföljande stimulus är dämpat tills de förbildade GH-granula har nysyntetiserats. Detta refraktära beteende är inneboende i den pulsatila GH-frisättningsmekanismen och är en standardaspekt att beakta vid tolkning av GH-axelns farmakologi i forskningsmodeller. Endast för forskningsändamål. Inte avsett för humankonsumtion.

Förvaring och beredning för forskning

Ipamorelin levereras som ett frystorkat pulver i förslutna glasvialer. Hanterad korrekt är det torra peptidpulvret stabilt i två till tre år vid kylskåpstemperatur. Hanterad felaktigt förlorar det sin potens inom veckor.

Förvaring i frystorkad form. Förvara förslutna vialer vid 2 till 8 grader Celsius, skyddade från ljus och fukt. Frysförvaring vid minus 20 grader är godtagbar för långtidslagring och förlänger stabiliteten.
Lösningsmedel för beredning. Bakteriostatiskt vatten för injektion är standardlösningsmedlet för beredning i forskningsmiljöer eftersom innehållet av bensylalkohol hämmar mikrobiell tillväxt i protokoll med upprepad användning.
Stabilitet efter beredning. Förvara lösningen vid 2 till 8 grader Celsius efter beredning. Stabiliteten i bakteriostatiskt vatten är vanligtvis två till fyra veckor, och vissa prekliniska rapporter anger upp till åtta veckor vid strikt kylkedjekontroll.
Hanteringsteknik. Spruta in lösningsmedlet långsamt mot glasväggen i stället för direkt på peptidkakan. Snurra försiktigt, skaka inte. Undvik upprepade temperaturväxlingar.

För en detaljerad genomgång, se vår guide till beredningsteknik och guide till peptidförvaring.

Ipamorelins forskningskontext i endokrina studier

Nedströms den pulsatila GH-frisättningen stiger IGF-1 och den integrerade GH-IGF-1-axeln aktiveras i djurmodeller. Denna nedströms signalering är skälet till att ipamorelin förekommer i den prekliniska endokrinologilitteraturen om GHS-R1a-receptorn, postoperativ ileus och GH-axelns fysiologi. Inget av detta stöder något terapeutiskt eller kroppssammansättningsrelaterat påstående för människa; CertaPeptides tillhandahåller ipamorelin enbart som ett forskningsreagens.

Vanliga frågor

Vad är ipamorelins halveringstid?

Publicerat farmakokinetiskt arbete rapporterar en plasmahalveringstid på cirka 2 timmar efter subkutan administrering. Den akuta GH-pulsen är kortare än plasmahalveringstiden eftersom somatotroferna går in i ett refraktärt tillstånd efter att ha frisatt sina förlagrade GH-granula.

Är ipamorelin den säkraste GHRP:n?

I prekliniska publikationer och studier på friska frivilliga har ipamorelin den renaste off-target-profilen bland de vanliga GHRP:erna, utan någon betydande höjning av kortisol, ACTH eller prolaktin. Den beskrivs i litteraturen som en selektiv GH-sekretagog. CertaPeptides gör inga säkerhetspåståenden för användning på människa. Alla produkter tillhandahålls endast för laboratorieforskningsändamål.

Hur lång tid tar det innan ipamorelin verkar i forskningsmodeller?

I djurstudier och tidiga humanstudier stiger plasma-GH inom 15 till 30 minuter efter en subkutan dos och återgår till utgångsvärdet vid ungefär 120 minuter. Nedströms förändringar i IGF-1 utvecklas under dagar till veckor av upprepad administrering.

Orsakar ipamorelin hunger som ghrelin?

Ipamorelin binder till samma receptor som ghrelin (GHS-R1a) men ger inte tillförlitligt den starka aptitsignal som ses med naturligt ghrelin eller med GHRP-6. Den exakta molekylära grunden för denna selektivitet, inklusive möjlig biased agonism vid GHS-R1a, är fortfarande ett aktivt forskningsområde.

Kan man kombinera ipamorelin med CJC-1295?

Ja. De två peptiderna verkar på separata receptorer (GHRH-receptorn för CJC-1295, GHS-R1a för ipamorelin) och deras samtidiga administrering ger en additiv till synergistisk GH-frisättning i prekliniskt arbete. Denna kombination är den vanligaste GH-peptidkombinationen i forskningslitteraturen. Se vår forskningsguide om CJC-1295 DAC för GHRH-sidan av kombinationen.

Fungerar ipamorelin utan CJC-1295?

Ja. Ipamorelin ger en mätbar GH-puls på egen hand genom aktivering av GHS-R1a. Att kombinera den med en GHRH-analog förstärker svaret men krävs inte för att observera GH-frisättning i en forskningsmodell.

Hur skiljer sig ipamorelin från GHRP-6?

Båda verkar på GHS-R1a, men GHRP-6 aktiverar även neuroendokrina signalvägar som höjer kortisol och prolaktin, och den ger en uttalad aptitsignal. Ipamorelin saknar dessa off-target-effekter i publicerat arbete. GHRP-6 har en kortare plasmahalveringstid (ungefär 15 till 30 minuter) jämfört med ipamorelin (ungefär 2 timmar).

Är ipamorelin en SARM?

Nej. Selektiva androgenreceptormodulatorer (SARM) verkar på androgenreceptorn. Ipamorelin har ingen androgenreceptoraktivitet. Den är en ghrelinreceptoragonist i klassen tillväxthormonfrisättande peptider.

Varierar tidpunkten för GH-pulsen över dygnet?

Endogen GH-sekretion kulminerar under djupsömnen, så den nattliga GH-pulsen är dygnets största. GH-svaret på ipamorelin i sig observeras, i prekliniska modeller, oberoende av tid på dygnet. Dygnsvariation i GH-fysiologin är en forskningsaspekt att beakta i studiedesignen snarare än en egenskap hos föreningen.

Hur står sig ipamorelin jämfört med sermorelin eller tesamorelin?

Sermorelin och tesamorelin är GHRH-analoger som verkar på GHRH-receptorn, inte på GHS-R1a. Ipamorelin är en GHRP. De kan kombineras i forskning eftersom de verkar på olika receptorer. Se vår forskningsguide om sermorelin och forskningsguide om tesamorelin för GHRH-sidan av jämförelsen.

Efterlevnad och ansvarsfriskrivning för forskningsanvändning

All information i den här artikeln beskriver preklinisk forskning och forskning i tidig fas på ipamorelin. Inget häri utgör medicinsk rådgivning, ett terapeutiskt påstående eller en rekommendation för användning på människa. CertaPeptides tillhandahåller ipamorelin och alla andra forskningspeptider som frystorkade laboratoriereagens, märkta endast för forskningsanvändning, inom ramen för rumänska och EU-rättsliga regelverk. Forskare ansvarar för efterlevnad av sin institutionella etiknämnd, lokala regler för kemikaliehantering och eventuell tillämplig nationell läkemedelslagstiftning. Endast för forskningsändamål. Inte avsett för humankonsumtion.

Referenser

Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thøgersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH. (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552-561. PMID: 9849822.
Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L. (1999). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharmaceutical Research, 16(9), 1412-1416. PMID: 10496658.
Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD, Ipamorelin 201 and 202 Study Groups. (2014). Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527-1534. PMID: 25331030.
Anderson LL, Jeftinija S, Scanes CG. (2001). Ipamorelin effects on growth hormone secretion and body composition in swine. Endocrine, 14(1), 73-82. PMID: 11322503.
Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, Patrie JT, Harrell FE Jr, Clasey JL, et al. (2008). Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Annals of Internal Medicine, 149(9), 601-611. PMID: 18981485.
Ghigo E, Arvat E, Muccioli G, Camanni F. (1997). Growth hormone-releasing peptides. European Journal of Endocrinology, 136(5), 445-460. PMID: 9186261.
Smith RG, Van der Ploeg LH, Howard AD, Feighner SD, Cheng K, Hickey GJ, et al. (1997). Peptidomimetic regulation of growth hormone secretion. Endocrine Reviews, 18(5), 621-645. PMID: 9331545.
Jaffe CA, Ocampo-Lim B, Guo W, Krueger K, Sugahara I, DeMott-Friberg R, Bermann M, Barkan AL. (1998). Regulatory mechanisms of growth hormone secretion are sexually dimorphic. Journal of Clinical Investigation, 102(1), 153-164. PMID: 9649568.

Endast för forskningsändamål. Inte avsett för humankonsumtion.