MOTS-c a wysiłek fizyczny: co pokazują opublikowane badania

Związek między aktywnością fizyczną a funkcją mitochondriów to jeden z najintensywniej badanych obszarów fizjologii. Aktywność fizyczna jest uznawana za czynnik napędzający biogenezę mitochondriów — proces, w którym komórki zwiększają zawartość mitochondriów w odpowiedzi na zapotrzebowanie metaboliczne. MOTS-c, peptyd składający się z 16 aminokwasów kodowany przez mitochondrialny DNA, znajduje się w interesującym mechanistycznie punkcie przecięcia: jego poziomy krążące reagują na aktywność fizyczną, a sam peptyd uczestniczy w molekularnych szlakach sygnałowych związanych z komórkową adaptacją metaboliczną.

Niniejszy artykuł podsumowuje to, co opublikowane badania ustaliły na temat MOTS-c w kontekście aktywności fizycznej, koncentrując się na poziomach krążących, szlakach sygnałowych i obecnym stanie wiedzy naukowej. Wszystkie treści mają charakter wyłącznie edukacyjny.

Czym jest MOTS-c?

MOTS-c (Mitochondrial Open reading frame of the Twelve S rRNA type-c) to krótka otwarta ramka odczytu zakodowana w genie rybosomalnego RNA 12S ludzkiego mitochondrialnego DNA. Peptyd ten scharakteryzowali w 2015 roku Lee et al. w przełomowej pracy opublikowanej w Cell Metabolism, w której zidentyfikowano go jako peptyd kodowany mitochondrialnie, wpływający na sygnalizację metaboliczną w modelach przedklinicznych (PMID: 25738459).

W przeciwieństwie do większości hormonów peptydowych, które są kodowane przez jądrowy DNA i wytwarzane w wyspecjalizowanych komórkach wydzielniczych, MOTS-c jest wytwarzany wewnątrz samych mitochondriów — organelli obecnych praktycznie w każdej komórce organizmu. Oznacza to, że MOTS-c może być potencjalnie wytwarzany lokalnie w odpowiedzi na zapotrzebowanie metaboliczne dowolnej tkanki bogatej w mitochondria, w tym mięśni szkieletowych, które należą do najbardziej aktywnych metabolicznie tkanek w organizmie.

Krążący MOTS-c reaguje na aktywność fizyczną

Najbardziej bezpośrednie dowody łączące MOTS-c z aktywnością fizyczną pochodzą z badań mierzących krążące poziomy peptydu przed wysiłkiem i po nim. Von Walden et al. (2021) opublikowali w Journal of Applied Physiology badanie sprawdzające, czy ostry wysiłek wytrzymałościowy stymuluje krążące poziomy peptydów pochodzenia mitochondrialnego, w tym MOTS-c, u ludzi (PMID: 34351816). W badaniu wykazano, że krążące poziomy MOTS-c były podwyższone po ostrym epizodzie wysiłku, co jest zgodne z hipotezą, że aktywność fizyczna aktywuje sygnalizację mitochondrialną poprzez wydzielanie MDP.

Odkrycie to jest interesujące, ponieważ umieszcza MOTS-c obok innych reagujących na aktywność cząsteczek sygnałowych — w tym iryzyny, IL-6 i czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) — jako czynnik krążący, którego poziomy zmieniają się wraz z wysiłkiem. Rodzi ono również pytania mechanistyczne dotyczące związku między sygnalizacją MOTS-c a adaptacjami metabolicznymi związanymi z aktywnością fizyczną.

MOTS-c a sygnalizacja AMPK

Jednym z głównych mechanizmów, poprzez które MOTS-c wydaje się wpływać na sygnalizację metaboliczną, jest aktywacja kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK). AMPK to komórkowy czujnik energii, który jest aktywowany, gdy wzrasta stosunek AMP do ATP — stan występujący w pracującym mięśniu, gdy zapotrzebowanie na energię przewyższa bieżącą podaż ATP. Aktywacja AMPK jest powiązana z szeregiem odpowiedzi komórkowych: wychwytem glukozy poprzez translokację GLUT4, utlenianiem kwasów tłuszczowych, modulacją syntezy białek oraz zapoczątkowaniem biogenezy mitochondriów za pośrednictwem PGC-1alpha.

Lee et al. (2016) opisali rolę MOTS-c w metabolizmie mięśni i tkanki tłuszczowej w kontekście aktywacji AMPK, zauważając, że wpływ peptydu na gospodarkę glukozą obejmował ten szlak (PMID: 27216708). Mechanistyczne nakładanie się sygnalizacji MOTS-c i aktywacji AMPK sugeruje, że MOTS-c może funkcjonować jako część komórkowej maszynerii sprzęgającej mitochondrialne wykrywanie stanu metabolicznego z sygnalizacją zachodzącą poniżej tego szlaku.

Yang et al. (2021) zbadali interakcję między MOTS-c a wysiłkiem fizycznym w badaniu na myszach, donosząc, że MOTS-c modulował ekspresję PGC-1alpha poprzez szlak sygnałowy AMPK w połączeniu z wysiłkiem (PMID: 33722744). Obserwacje te ograniczają się do badanego modelu mysiego.

PGC-1alpha: wspólny cel wysiłku fizycznego i MOTS-c

PGC-1alpha (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) to koaktywator transkrypcyjny powszechnie uznawany za główny regulator biogenezy mitochondriów. Aktywność fizyczna zwiększa ekspresję PGC-1alpha w mięśniach szkieletowych, a ten wzrost jest powiązany z wytwarzaniem nowych mitochondriów i zmianami w pojemności oksydacyjnej.

Odkrycie, że podanie MOTS-c w badaniu Yang et al. (2021) również zmieniało ekspresję PGC-1alpha, umieszcza MOTS-c w tym samym obwodzie regulacyjnym badanym w kontekście adaptacji mitochondrialnej. To, czy MOTS-c działa powyżej PGC-1alpha, czy też oba są następstwami wspólnej aktywacji AMPK zachodzącymi poniżej niej, pozostaje obszarem wymagającym dalszych badań mechanistycznych.

Mięśnie szkieletowe jako miejsce wytwarzania i działania MOTS-c

Mięśnie szkieletowe są zarówno głównym producentem, jak i celem MOTS-c. Biorąc pod uwagę, że mięśnie szkieletowe zawierają dużą gęstość mitochondriów i podlegają największemu przepływowi metabolicznemu podczas wysiłku, stanowią one logiczne miejsce dla biologii MOTS-c. Badania Lee et al. (2016) szczególnie podkreśliły wpływ MOTS-c na metabolizm mięśni, w tym jego zdolność do regulowania wykorzystania kwasów tłuszczowych i wychwytu glukozy w komórkach mięśniowych (PMID: 27216708).

Kumagai et al. (2022) dodali wymiar genetyczny do biologii MOTS-c w mięśniach, donosząc, że polimorfizm K14Q MOTS-c w mtDNA jest powiązany ze składem włókien mięśniowych u ludzi (PMID: 34728329). Odkrycie to sugeruje, że zmienność genetyczna samego MOTS-c jest powiązana z fenotypem mięśni, co stanowi potencjalną drogę, poprzez którą mitochondrialna zmienność genetyczna wiąże się z biologią mięśni.

MOTS-c, sygnalizacja insulinowa i aktywność fizyczna: zintegrowane spojrzenie

Sygnalizacja metaboliczna MOTS-c i aktywności fizycznej zbiega się w kilku wspólnych punktach końcowych na poziomie molekularnym. Sygnalizacja insulinowa należy do szlaków badanych w kontekście zarówno regularnej aktywności aerobowej, jak i MOTS-c w modelach przedklinicznych. Oba zjawiska wydają się obejmować aktywację AMPK, ekspresję i translokację GLUT4 oraz adaptację mitochondrialną za pośrednictwem PGC-1alpha.

Rodzi to interesujące pytanie badawcze: czy MOTS-c jest jednym z mechanizmów molekularnych łączących aktywność fizyczną z sygnalizacją insulinową? Dane Von Walden et al. (2021) pokazujące, że wysiłek fizyczny zwiększa krążący MOTS-c, oraz dane Yang et al. (2021) dotyczące MOTS-c i wysiłku w modelach przedklinicznych są zgodne z tą hipotezą, ale jej definitywnie nie potwierdzają. Aby rygorystyczniej przetestować tę hipotezę, potrzebne byłyby kontrolowane badania interwencyjne u ludzi śledzące poziomy MOTS-c wraz z markerami metabolicznymi.

Wiek a spadek MOTS-c

Krążące poziomy MOTS-c wydają się spadać wraz z wiekiem, co jest wzorcem zgodnym z szerszymi dowodami wskazującymi na dysfunkcję mitochondriów jako cechę starzenia. Wzbudziło to zainteresowanie MOTS-c jako potencjalnym modelem badawczym do zrozumienia mitochondrialnych podstaw związanych z wiekiem zmian metabolicznych.

Praca Lee et al. (2015) donosiła, że podanie MOTS-c starzejącym się myszom zmieniało parametry metaboliczne oraz że peptyd ten zdawał się działać jako regulator koordynujący metabolizm komórkowy z ogólnym stanem energetycznym organizmu — rola badana w kontekście tego, jak sygnalizacja mitochondrialna zmienia się wraz z wiekiem.

Obecne ograniczenia badań

Dziedzina badań nad MOTS-c i wysiłkiem fizycznym jest stosunkowo młoda, a do obecnego zasobu dowodów odnosi się kilka istotnych ograniczeń:

Większość badań mechanistycznych przeprowadzono na modelach gryzoni. Dane pochodzące od ludzi na temat wpływu MOTS-c na metabolizm wysiłkowy mają w dużej mierze charakter obserwacyjny (pomiar poziomów krążących), przy ograniczonej ilości danych z kontrolowanych badań interwencyjnych.
Optymalne formy, intensywności i czasy trwania wysiłku fizycznego dla podwyższenia MOTS-c nie zostały systematycznie scharakteryzowane.
Nie ustalono w pełni, czy egzogennie podawany MOTS-c w modelach badawczych wywołuje efekty podobne do endogennego MOTS-c stymulowanego wysiłkiem fizycznym.
Standaryzacja oznaczeń do pomiaru krążącego MOTS-c wciąż ewoluuje, co może wpływać na porównywalność między badaniami.

Ograniczenia te podkreślają potrzebę ostrożności przy ekstrapolowaniu obecnych danych przedklinicznych i mechanistycznych na wnioski dotyczące fizjologii człowieka.

Badacze zgłębiający MOTS-c w kontekście aktywności fizycznej i metabolizmu znajdą na CertaPeptides przewodnik badawczy po peptydzie MOTS-c zapewniający podstawowe wprowadzenie oraz artykuł porównujący MOTS-c i Humanin dający kontekst w obrębie szerszej rodziny peptydów pochodzenia mitochondrialnego.

Najważniejsze wnioski

Ostry wysiłek wytrzymałościowy podwyższa krążące poziomy MOTS-c u ludzi, co udokumentowali von Walden et al. (2021), charakteryzując MOTS-c jako reagujący na aktywność peptyd pochodzenia mitochondrialnego.
MOTS-c aktywuje AMPK, centralny mediator adaptacji metabolicznej, tworząc mechanistyczne nakładanie się sygnalizacji MOTS-c i komórkowej odpowiedzi na aktywność fizyczną.
W modelach mysich MOTS-c moduluje ekspresję PGC-1alpha poprzez sygnalizację AMPK w połączeniu z wysiłkiem fizycznym (Yang et al., 2021).
Zmienność genetyczna MOTS-c (polimorfizm K14Q) jest powiązana z różnicami w składzie włókien mięśniowych, łącząc biologię MOTS-c z fenotypem mięśni.
Dziedzina ta jest na wczesnym etapie w odniesieniu do ludzi — do ustalenia związków przyczynowych potrzebne są kontrolowane badania interwencyjne śledzące MOTS-c wraz z markerami metabolicznymi.

Najczęściej zadawane pytania

Czy wysiłek fizyczny zwiększa poziomy MOTS-c?

Tak. Badania von Walden et al. (2021) wykazały, że ostry wysiłek wytrzymałościowy stymuluje krążące poziomy MOTS-c u ludzi. Zakres, w jakim różne rodzaje, intensywności lub czasy trwania wysiłku wpływają na poziomy MOTS-c, nie został systematycznie zmapowany.

Jak MOTS-c wiąże się z sygnalizacją insulinową?

Badania przedkliniczne wskazują, że podanie MOTS-c jest powiązane ze zmianami w sygnalizacji insulinowej w modelach mysich. Mechanizm obejmuje aktywację AMPK oraz jej dalsze skutki dla gospodarki glukozą i metabolizmu tłuszczów. To, czy i w jakim stopniu obserwacje te przekładają się na ludzi, jest przedmiotem trwających badań.

Czym jest AMPK i dlaczego ma to tu znaczenie?

AMPK (kinaza białkowa aktywowana przez AMP) to komórkowy czujnik energii, który aktywuje się, gdy ATP ulega wyczerpaniu, co ma miejsce podczas aktywności fizycznej. Jest powiązana z odpowiedziami komórkowymi, w tym wychwytem glukozy, utlenianiem tłuszczów i zapoczątkowaniem biogenezy mitochondriów. Aktywacja AMPK przez MOTS-c nakłada się mechanistycznie ze szlakami komórkowymi angażowanymi podczas aktywności fizycznej.

Dlaczego MOTS-c omawiany jest jako “mimetyk wysiłku fizycznego”?

Niektórzy badacze używali terminu “mimetyk wysiłku fizycznego” do opisania MOTS-c — naukowego skrótu myślowego oznaczającego cząsteczkę aktywującą szlaki nakładające się z tymi angażowanymi podczas aktywności fizycznej. Interakcja zaobserwowana w badaniu Yang et al. (2021) na myszach sugeruje, że związek ten jest bardziej złożony niż proste naśladownictwo. Badania w tym obszarze wciąż trwają i nie są jeszcze rozstrzygające dla zastosowań u ludzi.

Jaką rolę odgrywa PGC-1alpha w biologii MOTS-c?

PGC-1alpha to kluczowy koaktywator transkrypcyjny napędzający biogenezę mitochondriów. Badania sugerują, że podanie MOTS-c zmienia ekspresję PGC-1alpha w modelach mysich. To, czy MOTS-c działa bezpośrednio powyżej PGC-1alpha, czy poprzez wspólne regulatory nadrzędne, takie jak AMPK, pozostaje przedmiotem badań.

Bibliografia

Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. PMID: 25738459
Lee C, Kim KH, Cohen P. (2016). MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. PMID: 27216708
Yang B, Yu Q, Chang B, et al. (2021). MOTS-c interacts synergistically with exercise intervention to regulate PGC-1alpha expression, attenuate insulin resistance and enhance glucose metabolism in mice via AMPK signaling pathway. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. PMID: 33722744
von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. (2021). Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). PMID: 34351816
Kumagai H, Natsume T, Kim SJ, et al. (2022). The MOTS-c K14Q polymorphism in the mtDNA is associated with muscle fiber composition and muscular performance. Biochim Biophys Acta Gen Subj. PMID: 34728329

Zastrzeżenie: Niniejszy artykuł ma charakter wyłącznie edukacyjny i badawczy. Podane informacje nie stanowią porady medycznej. Przed rozpoczęciem jakiegokolwiek protokołu badawczego należy zawsze skonsultować się z wykwalifikowanymi specjalistami. Produkty CertaPeptides są sprzedawane wyłącznie do zastosowań badawczych w laboratorium i nie są przeznaczone do spożycia przez ludzi.