SARM tyrimų vadovas: kas yra selektyvieji androgenų receptorių moduliatoriai

Selektyvieji androgenų receptorių moduliatoriai (SARM) yra viena aktyviausiai tiriamų junginių klasių šiuolaikinėje farmakologijoje. Pirmą kartą sukurti XX a. dešimtojo dešimtmečio pabaigoje, šie nesteroidiniai ligandai selektyviai jungiasi prie androgenų receptorių konkrečiuose audiniuose ir suteikia tyrėjams galingą įrankį androgenų signalo perdavimo keliams tirti be plataus sisteminio poveikio, būdingo tradiciniams anaboliniams agentams. Šiame straipsnyje išsamiai apžvelgiami SARM, jų veikimo mechanizmas, pagrindiniai junginiai ir dabartinės tyrimų taikymo sritys, griežtai tik moksliniams tyrimams.

Kas yra SARM?

SARM yra terapinių junginių klasė, kurios savybės panašios į anabolinių steroidų, tačiau pasižyminti mažesniu androgeniniu aktyvumu. Skirtingai nei tradiciniai androgenai, kurie jungiasi prie androgenų receptorių (AR) visame kūne, SARM pasižymi audiniams selektyviu aktyvavimu (tai reiškia, kad jie gali pirmenybiškai skatinti anabolinį aktyvumą tam tikruose audiniuose (pavyzdžiui, raumenyse ir kauluose), kartu mažindami poveikį kituose (pavyzdžiui, prostatoje ar riebalinėse liaukose).

Terminas “selektyvus” yra apibrėžiantis požymis. Nors testosteronas ir jo dariniai plačiai aktyvina androgenų receptorius, SARM savo selektyvumą pasiekia keliais mechanizmais:

• Audiniams specifinis ko-reguliatorių prijungimas: SARM sukelia unikalius androgenų receptoriaus konformacinius pokyčius, dėl kurių, priklausomai nuo audinio tipo, prijungiami skirtingi ko-aktyvatoriaus ir ko-represoriaus baltymai.
• Diferencinė genų raiška: AR-SARM kompleksas aktyvina kitokius genų transkripcijos modelius nei AR-testosterono kompleksas.
• Nearomatizuojama struktūra: Daugumos SARM aromatazės fermentai negali paversti estrogenu, todėl tyrimų modeliuose pašalinamas su estrogenu susijęs antrinis poveikis.
• Atsparumas 5-alfa reduktazei: SARM paprastai nėra 5-alfa reduktazės — fermento, paverčiančio testosteroną stipresniu dihidrotestosteronu (DHT) — substratai.

Veikimo mechanizmas

Androgenų receptorius priklauso branduolinių receptorių superšeimai — ląstelės viduje esančių transkripcijos veiksnių klasei. Kai SARM prisijungia prie androgenų receptoriaus, jis sukelia molekulinių įvykių kaskadą:

1. Ligando prisijungimas: SARM molekulė patenka į ląstelę ir prisijungia prie androgenų receptoriaus ligandą jungiančio domeno (LBD).
2. Konformacinis pokytis: Prisijungimas sukelia specifinį trimatį receptoriaus formos pokytį. Ši konformacija skiriasi nuo tos, kurią sukeltų testosteronas ar DHT, ir šis skirtumas yra molekulinis audinių selektyvumo pagrindas.
3. Branduolinė translokacija: Aktyvuotas AR-SARM kompleksas iš citoplazmos perkeliamas į ląstelės branduolį.
4. Prisijungimas prie DNR: Kompleksas prisijungia prie androgenų atsako elementų (ARE) tiksliniuose genuose.
5. Selektyvi transkripcija: Priklausomai nuo audinio ir prieinamų ko-reguliatorių, tam tikrų genų raiška padidinama arba sumažinama, sukeliant androgenų receptoriaus tarpininkaujamą poveikį raumenų ir kaulų audinyje, kartu pasižymint mažesniu aktyvumu reprodukciniuose audiniuose.

Būtent šis audiniams selektyvus transkripcinis aktyvumas skiria SARM nuo įprastų androgenų ir daro juos vertingais įrankiais androgenų receptoriaus signalo perdavimo keliui tirti kontroliuojamose tyrimų aplinkose.

Pagrindiniai SARM junginiai: tyrimų profiliai

Toliau pateikiami junginiai yra plačiausiai tirti SARM dabartinėje mokslinių tyrimų literatūroje.

Ostarine (MK-2866 / enobosarm)

Ostarine tikriausiai yra plačiausiai tirtas SARM. Sukurtas įmonės GTx Inc., jis tarp SARM yra pažengęs toliausiai klinikiniuose tyrimuose. Jo audinių selektyvumas — aktyvumas raumenų ir kaulų audinyje su minimaliu poveikiu prostatai — yra androgenų receptoriaus selektyvumo požymis. Dėl geriamojo biologinio prieinamumo ir palyginti ilgo pusinės eliminacijos laiko (tyrimų modeliuose maždaug 24 valandos) jis yra praktiškas junginys ilgesnės trukmės tyrimų protokolams.

LGD-4033 (Ligandrol)

Sukurtas įmonės Ligand Pharmaceuticals, LGD-4033 pagal jungimosi giminingumą laikomas vienu stipriausių SARM. Tyrimai parodė, kad jis pasižymi dideliu giminingumu androgenų receptoriui (Ki maždaug 1 nM) bei selektyvumu raumenų ir kaulų atžvilgiu, palyginti su prostatos audiniu. Dėl didelio giminingumo receptoriui ir audinių selektyvumo jis yra naudingas junginys jungimosi prie receptorių ir dozės-atsako tyrimams. Jo pusinės eliminacijos laikas tyrimų modeliuose yra maždaug 24-36 valandos.

RAD-140 (Testolone)

RAD-140 sukūrė Radius Health būtent dėl jo didelio audinių selektyvumo. Ikiklinikiniai tyrimai kai kuriuose modeliuose parodė aukštą audinių selektyvumo santykį, palyginti su testosterono 1:1 santykiu. Šis išskirtinis selektyvumas sukėlė susidomėjimą androgenų receptoriaus aktyvumo tyrimais nerviniuose audiniuose, kur RAD-140 ląstelių kultūros modeliuose pasižymėjo neuroprotekcinėmis savybėmis. Jis taip pat tiriamas dėl poveikio lipidų profiliams tyrimų sąlygomis.

MK-677 (Ibutamoren)

Techniškai klasifikuojamas kaip augimo hormono sekretagogas, o ne SARM, MK-677 tyrėjų bendruomenėje dažnai priskiriamas prie SARM. Jis veikia kaip per burną aktyvus grelino receptorių agonistas, skatinantis augimo hormono (GH) išsiskyrimą iš hipofizės. Ikiklinikiniuose modeliuose tyrimai parodė nuolatinį GH ir IGF-1 lygio padidėjimą, neveikiant kortizolio. Dėl unikalaus mechanizmo jis yra vertingas įrankis GH/IGF-1 ašiai tirti kartu su androgenų receptoriaus moduliavimu.

Andarine (S-4)

Vienas iš anksčiausiai sukurtų SARM, Andarine buvo sukurtas įmonės GTx Inc. Jis pasižymi dalinio agonisto aktyvumu ties androgenų receptoriumi, todėl naudingas tiriant dozės-atsako ryšius ir dalinį agonizmą AR signalo perdavime. Tyrimų modeliai parodė poveikį kaulų mineralų tankiui su pastebimu selektyvumu reprodukcinių audinių atžvilgiu. Dėl trumpesnio pusinės eliminacijos laiko (maždaug 4-6 valandos) tyrimų protokoluose reikia dažnesnio skyrimo, o tai gali būti pranašumas farmakokinetikos tyrimuose.

Cardarine (GW-501516)

Kaip ir MK-677, Cardarine techniškai nėra SARM — tai PPAR-delta (peroksisomų proliferaciją aktyvinančio receptoriaus delta) agonistas. Jis įtrauktas čia dėl dažno derinimo su SARM metaboliniuose tyrimuose. Cardarine aktyvina PPAR-delta kelią, kuris atlieka lemiamą vaidmenį riebalų rūgščių oksidacijoje ir energijos apykaitoje. Tyrimai apibūdino jo poveikį substrato panaudojimui, perjungiant nuo gliukozės prie lipidų oksidacijos. Tai pagrindinis junginys metaboliniam lankstumui ir mitochondrijų biogenezei tirti.

SR-9009 (Stenabolic)

SR-9009 yra Rev-ErbA agonistas — dar vienas junginys, dažnai priskiriamas prie SARM nepaisant kitokio mechanizmo. Jis moduliuoja organizmo cirkadinio laikrodžio baltymus (Rev-ErbA alfa ir beta), kurie reguliuoja lipidų ir gliukozės apykaitą, uždegimines reakcijas ir mitochondrijų funkciją. Tyrimų modeliuose SR-9009 pasižymėjo poveikiu deguonies suvartojimui, mitochondrijų kiekiui skeleto raumenyse ir cirkadinio ritmo reguliavimui, todėl yra vertingas chronobiologijos ir metaboliniams tyrimams.

YK-11

YK-11 užima unikalią vietą tarp tyrimų junginių. Jis veikia ir kaip dalinis androgenų receptoriaus agonistas, ir kaip miostatino inhibitorius. Tyrimai parodė, kad YK-11 sukelia folistatino — baltymo, slopinančio miostatiną (neigiamą raumenų augimo reguliatorių) — raišką. Dėl šio dvigubo mechanizmo YK-11 yra ypač įdomus tiriant androgenų receptoriaus signalo perdavimo ir miostatino/folistatino kelio ryšį.

SARM junginių palyginimo lentelė

Junginys	Klasifikacija	Pagrindinis taikinys	Pusinės eliminacijos laikas	Pagrindinė tyrimų kryptis
Ostarine (MK-2866)	Nesteroidinis SARM	Androgenų receptorius	~24 val.	Kaulų tankis, audinių selektyvumas
LGD-4033	Nesteroidinis SARM	Androgenų receptorius	24-36 val.	Jungimasis prie receptorių, dozė-atsakas
RAD-140	Nesteroidinis SARM	Androgenų receptorius	~16 val.	Neuroprotekcija, selektyvumas
MK-677	GH sekretagogas	Grelino receptorius	~24 val.	GH/IGF-1 ašis
Andarine (S-4)	Nesteroidinis SARM	Androgenų receptorius	4-6 val.	Dalinis agonizmas, kaulai
Cardarine (GW-501516)	PPAR-delta agonistas	PPAR-delta	~16-24 val.	Riebalų rūgščių oksidacija, metabolizmas
SR-9009	Rev-ErbA agonistas	Rev-ErbA	~4 val.	Cirkadinis ritmas, metabolizmas
YK-11	Steroidinis SARM	AR + miostatinas	~6-10 val.	Miostatino slopinimas, folistatinas

Dabartinės tyrimų taikymo sritys

SARM tiriami įvairiose mokslinių tyrimų srityse. Dėl audiniams selektyvaus šių junginių pobūdžio jie ypač naudingi tiriant:

Kaulų metabolizmas

Keli SARM, ypač LGD-4033 ir Ostarine, ikiklinikiniuose modeliuose parodė poveikį kaulų mineralų tankiui. Tyrimai leidžia manyti, kad AR aktyvavimas osteoblastuose (kaulus formuojančiose ląstelėse) skatina kaulų formavimąsi, o SARM audinių selektyvumas leidžia išvengti poveikio reprodukciniams audiniams, kuris riboja tradicinių androgenų naudojimą kaulų tyrimuose.

Metaboliniai tyrimai

Tokie junginiai kaip Cardarine (PPAR-delta agonistas) ir SR-9009 (Rev-ErbA agonistas) aktyviai naudojami metaboliniuose tyrimuose. Šie junginiai leidžia tyrėjams tirti riebalų rūgščių oksidaciją, gliukozės homeostazę, mitochondrijų biogenezę ir energijos sąnaudų kelius. Jų mechanizmai, besiskiriantys nuo tikrųjų SARM, kartu su AR taikančiais junginiais suteikia papildomų įrankių metaboliniams tyrimams.

Neuromokslas

RAD-140 sukėlė susidomėjimą Neuromokslo tyrimuose dėl stebėto neuroprotekcinio poveikio ląstelių kultūroje ir ikiklinikiniuose modeliuose. Androgenų receptorius yra raiškus smegenų audinyje, o jo vaidmens neuronų sveikatai ir funkcijai supratimas yra aktyvi tyrimų sritis. Dėl didelio RAD-140 selektyvumo santykio jis yra naudingas įrankis AR tarpininkaujamam poveikiui nerviniame audinyje išskirti.

Miostatino kelio tyrimai

Unikalus YK-11 dvigubas mechanizmas — dalinis AR agonizmas kartu su miostatino slopinimu per folistatino indukciją — suteikia tyrėjams junginį, jungiantį du svarbius raumenų homeostazę valdančius signalo perdavimo kelius. Dėl to YK-11 yra vertingas tiriant androgenų signalo perdavimo ir miostatino/aktivino kelio sąveiką.

Reguliavimo statusas Europos Sąjungoje

SARM reguliavimo sistema Europoje reikalauja tyrėjų atidaus dėmesio:

• Nepatvirtinti naudoti žmonėms: Nė vienas SARM negavo Europos vaistų agentūros (EMA) rinkodaros leidimo jokiai klinikinei indikacijai. SARM nėra klasifikuojami kaip vaistai, papildai ar maisto produktai.
• Tyrimų cheminės medžiagos statusas: Daugelyje ES valstybių narių SARM galima teisėtai įsigyti ir laikyti teisėtiems moksliniams tyrimams. Daugumoje Europos jurisdikcijų jie klasifikuojami kaip tyrimų cheminės medžiagos, o ne kaip kontroliuojamos medžiagos.
• WADA draudimas: SARM įtraukti į Pasaulinės antidopingo agentūros (WADA) draudžiamųjų medžiagų sąrašą kategorijoje S1.2 (Kiti anaboliniai agentai). Tai taikoma varžybų sportininkams, bet neturi įtakos teisėtam naudojimui moksliniuose tyrimuose.
• Skirtumai tarp šalių: Tyrėjai turėtų pasitikrinti savo konkrečios šalies reglamentus, nes kai kuriose ES valstybėse narėse gali būti papildomų SARM įsigijimo ar laikymo moksliniams tyrimams apribojimų.

CertaPeptides tiekia SARM išskirtinai teisėtiems moksliniams tyrimams. Visi produktai praeina nepriklausomą kokybės patikrą — peržiūrėkite mūsų testavimo protokolus ir analizės sertifikato patvirtinimą, kad gautumėte visišką skaidrumą apie junginio grynumą ir tapatybę.

Kokybės aspektai SARM tyrimuose

Bet kokio tyrimo patikimumas priklauso nuo naudojamų medžiagų kokybės. Renkantis SARM tyrimams, svarbūs kokybės parametrai yra:

• HPLC grynumo patvirtinimas: didelio efektyvumo skysčių chromatografija patvirtina junginio tapatybę ir grynumą. Tyrimų kokybės SARM turėtų pasižymėti ne mažesniu kaip 98% grynumu.
• Masių spektrometrijos patvirtinimas: LC-MS/MS analizė patvirtina junginio molekulinę masę ir struktūrą, kad ji atitiktų numatytą cheminį darinį.
• Analizės sertifikatas (COA): kiekviena partija turėtų būti pateikiama su galiojančiu nepriklausomos trečiosios šalies laboratorijos COA. CertaPeptides pateikia COA visiems produktams.
• Tinkamas laikymas ir tvarkymas: SARM turėtų būti laikomi vėsioje, sausoje aplinkoje, apsaugoti nuo šviesos. Liofilizuoti milteliai paprastai yra stabilesni nei tirpalai.

Išvada

SARM ir su jais susiję tyrimų junginiai (GH sekretagogai, PPAR-delta agonistai, Rev-ErbA agonistai) yra įvairus įrankių rinkinys androgenų receptoriaus biologijai, metabolinio reguliavimo ir audiniams selektyviai farmakologijai tirti. Nuo gerai apibūdinto Ostarine iki mechanizmu unikalaus YK-11 — kiekvienas junginys turi skirtingą tyrimų vertę.

Toliau plėtojantis moksliniam šių junginių supratimui, tyrėjams reikia prieigos prie didelio grynumo, analitiškai patikrintų medžiagų. CertaPeptides įsipareigoja remti tyrėjų bendruomenę nepriklausomai patikrintais SARM, išsamia dokumentacija ir skaidriais kokybės standartais.

Visi šiame straipsnyje aptariami junginiai tiekiami griežtai tik moksliniams tyrimams. Jie nėra skirti vartoti žmonėms, terapiniam naudojimui ar bet kokiam kitam taikymui, nesusijusiam su teisėtais moksliniais tyrimais.

Literatūros šaltiniai

1. Dalton JT, et al. (2011). Discovery of nonsteroidal androgens. Biochemical and Biophysical Research Communications, 244(1), 1-4. PMID: 21266670.
2. Narayanan R, et al. (2018). Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Molecular and cellular Endocrinology, 465, 134-142. PMID: 28624462.
3. Bhasin S, et al. (2006). Selective Androgen Receptor Modulators as Function Promoting Therapies. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 9(3), 243-248. PMID: 16607123.
4. Solomon ZJ, et al. (2019). Selective Androgen Receptor Modulators: Current Knowledge and Clinical Applications. Sexual Medicine Reviews, 7(1), 84-94. PMID: 30503797.