KPV tripeptidas: mokslinis vadovas apie α-MSH C-galinį fragmentą priešuždegiminiuose tyrimuose

⚠️ Tik moksliniams tyrimams — Šiame straipsnyje KPV aptariamas išimtinai kaip laboratorinio tyrimo junginys. Tai nėra vaisto rekomendacija, dozavimo vadovas ar medicininis patarimas. KPV nėra skirtas vartoti žmonėms. Jis nėra skirtas jokiai ligai diagnozuoti, gydyti, išgydyti ar jos išvengti. Visi toliau pateikiami teiginiai remiasi paskelbtais ikiklinikiniais tyrimais, in vitro tyrimais arba recenzuojama literatūra, cituojama tik mokslinio konteksto tikslais.

Įvadas

KPV yra tripeptidas, sudarytas iš lizino, prolino ir valino, atitinkantis α-melanocitus stimuliuojančio hormono (α-MSH) 11-13 aminorūgščių liekanas. Jo mokslinė reikšmė kyla iš pastebimo dėsningumo: visas α-MSH tridekapeptidas (Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val) pasižymi stipriu priešuždegiminiu aktyvumu, ir, kas įsidėmėtina, didelė šio aktyvumo dalis išlieka vien tik C-galiniame tripeptide KPV — nors KPV neturi His-Phe-Arg-Trp šerdies farmakoforo, būtino klasikinių melanokortino receptorių (MC1R, MC3R, MC4R, MC5R) prisijungimui [1][2][3].

Šis priešuždegiminio aktyvumo atsiejimas nuo melanokortino receptorių prisijungimo pavertė KPV moksliškai įdomiu tyrimų įrankiu. Jis suteikia būdą tirti α-MSH panašius priešuždegiminius poveikius be kartu pasireiškiančio pigmentinio aktyvumo ties MC1R [1][2]. Šiame straipsnyje apžvelgiama KPV struktūra, mechanizmai ir pagrindiniai tyrimų kontekstai, kuriuose jis buvo tiriamas: žarnyno epitelio modeliai, kvėpavimo takų epitelio modeliai, ragenos epitelio modeliai ir tikslinės nanodalelių pristatymo sistemos.

Molekulinė struktūra ir biochemija

KPV yra paprastas tripeptidas, kurio seka H-Lys-Pro-Val-OH (arba H-Lys-Pro-Val-NH2 amiduota tyrimų forma, atitinkanti natūralų α-MSH C-galą). Jo molekulinė formulė yra C16H30N4O4 (laisvoji rūgštis) arba C16H31N5O3 (amidas), o molekulinė masė yra apie 342 Da (laisvoji rūgštis). Peptidiniam tyrimų junginiui KPV yra ypač mažas ir chemiškai paprastas:

• Trys liekanos, vienas prolinas: Centrinis prolinas sukelia konformacinį apribojimą, kuris išskiria KPV iš linijinių lanksčių tripeptidų. Šis apribojimas tikriausiai svarbus jo biologiniam aktyvumui ir buvo panaudotas struktūros ir aktyvumo tyrimuose.
• Bazinis N-galas: Lizino ε-amino grupė suteikia teigiamą krūvį esant fiziologiniam pH ir yra reduktyviojo alkilinimo vieta 2018 m. glikomimetinės modifikacijos tyrimuose iš Macnaughtan laboratorijos [11].
• Hidrofobinis C-galas: Valinas C-gale suteikia hidrofobiškumo ir prisideda prie sąveikos su taikiniais baltymais ar pernašos transporteriais.
• PepT1 substratas: Išskirtinis KPV biocheminis bruožas yra tas, kad jis yra PepT1 — žarnyno di/tripeptidų transporterio, kurio raiška padidėja uždegtame storosios žarnos audinyje tyrimų modeliuose — substratas. KPV pernašą į storosios žarnos enterocitus per šį transporterį išsamiai apibūdino Merlin laboratorija [4].
• CKPV2 dimeras: Disulfidiniu ryšiu sujungta dimero forma, sudaryta iš dviejų KPV sekų, susietų Cys-Cys ([CKPV]2), buvo sukurta ir tiriama moksliniuose tyrimuose kaip stipresnis antiendotoksininis variantas [12].

KPV paprastumas turi ir privalumų, ir trūkumų tyrimams. Teigiama pusė – jį pigu susintetinti, jis chemiškai stabilus, tirpus vandenyje ir tinkamas įvairiems pristatymo formatams. Neigiama pusė – dėl trumpo ilgio jis linkęs greitai pasišalinti in vivo, o jo veikimo mechanizmas receptorių lygmenyje yra ne toks aiškus kaip viso ilgio α-MSH.

Veikimo mechanizmas tyrimų modeliuose

KPV veikimo mechanizmas jau du dešimtmečius yra aktyvus tyrimų klausimas, o paskelbtoje literatūroje aprašomi keli vienas kito neatmetantys keliai.

1. NF-κB slopinimas. Nuosekliausia mechanistinė gija paskelbtoje mokslinėje literatūroje yra ta, kad KPV slopina NF-κB signalizaciją tiek žarnyno epitelio, tiek imuninėse ląstelėse. Caco2-BBE, HT29-Cl.19A ir Jurkat T ląstelėse nanomolinės KPV koncentracijos slopino NF-κB aktyvaciją, mažino priešuždegiminių citokinų raišką ir silpnino MAP kinazės signalinius kelius reaguojant į priešuždegiminius dirgiklius [4]. Žmogaus bronchų epitelio ląstelėse (16HBE14o-) KPV slopino TNF-α sukeltą NF-κB aktyvaciją, I-κB-α stabilizavimą ir YFP pažymėto p65RelA branduolinę translokaciją; duomenys rodo sąveiką su Imp-α3 prisijungimo vieta ties p65RelA, kuri blokuoja jo importą į branduolį [8].

2. PepT1 tarpininkaujama pernaša. 2008 m. Merlin laboratorijos straipsnis žurnale Gastroenterology nustatė, kad KPV patenka į žarnyno epitelio ir imunines ląsteles per PepT1 — di/tripeptidų transporterį, kuris konstituciškai reiškiamas plonojoje žarnoje ir induktyviai reiškiamas uždegtoje storojoje žarnoje [4]. Šis mechanizmas turi dvi svarbias reikšmes tyrimams: (a) jis suteikia racionalų pagrindą tirti KPV pernašą žarnyno tyrimų modeliuose ir (b) įveda taikinio audinio sodrinimo mechanizmą (PepT1 raiškos padidėjimą uždegimo vietose), kuris svarbus junginio pasiskirstymui audiniuose tyrimų sąlygomis.

3. Nuo MC1R nepriklausomas aktyvumas. Nuoseklus KPV tyrimų literatūros radinys yra tas, kad jo priešuždegiminiam poveikiui MC1R ar kiti melanokortino receptoriai nėra griežtai būtini. DSS modelio eksperimentuose su pelėmis, kurios reiškia nefunkcionuojantį MC1R (MC1Re/e), KPV priešuždegiminis aktyvumas išliko, o tai rodo, kad bent dalis jo aktyvumo nepriklauso nuo MC1R [3]. Kituose pranešimuose MC3R (ypač kvėpavimo takų epitelio tyrimuose [8]) nurodomas kaip galimas KPV panašių poveikių veiksnys.

4. Azoto oksido kelio moduliacija. Triušio ragenos epitelio tyrimų modelyje KPV poveikį reepitelizacijai blokavo azoto oksido sintazės inhibitorius L-NAME, o tai rodo, kad NO yra tolesnės grandinės mediatorius šiame modelyje [6]. Mechanistiniu požiūriu tai skiriasi nuo į NF-κB orientuoto kelio, aprašyto žarnyno ir kvėpavimo takų tyrimuose.

5. Antimikrobinis aktyvumas. α-MSH ir KPV pasižymi tiesioginiu antimikrobiniu poveikiu prieš S. aureus ir C. albicans kultūroje, nepriklausomu nuo jų imunomoduliacinių veiksmų [10]. Šis aktyvumas gali prisidėti prie jų poveikio tyrimų modeliuose, kuriuose infekcija ir uždegimas egzistuoja kartu.

Pagrindinės tyrimų sritys

1. Uždegiminės žarnyno ligos tyrimai

Žarnyno uždegimo modeliai yra sritis, kurioje KPV apibūdintas išsamiausiai; keletas nepriklausomų grupių pateikė atkuriamų radinių įvairiuose koliito tyrimų modeliuose.

Fundamentalus 2008 m. Kannengiesser ir kolegų tyrimas pateikė KPV priešuždegiminius rodmenis dviejuose gerai aprašytuose pelių koliito tyrimų modeliuose: dekstrano natrio sulfato (DSS) ir CD45RBhi T ląstelių perkėlimo [3]. DSS modelyje KPV poveikis buvo susijęs su sumažėjusiais uždegiminiais infiltratais ir mažesniu mieloperoksidazės (MPO) aktyvumu storosios žarnos audinyje. Pelėse su nefunkcionuojančiu MC1R (MC1Re/e) priešuždegiminiai rodmenys išliko, patvirtindami dalinį junginio aktyvumo nepriklausomumą nuo MC1R [3].

Merlin laboratorija tai pratęsė reikšmingu 2008 m. straipsniu žurnale Gastroenterology, kuriame PepT1 nustatytas kaip transporteris, atsakingas už KPV pernašą į kolonocitus ir imunines ląsteles [4]. Ta pati grupė vėliau sukūrė polimerines nanodalelių pristatymo sistemas, kad nukreiptų KPV į storosios žarnos audinį, ir 2010 m. straipsnyje žurnale Gastroenterology pranešė, kad alginatu/chitozanu inkapsuliuotos KPV pripildytos nanodalelės buvo aktyvios DSS modelyje esant daug mažesniam KPV kiekiui nei laisvasis KPV [5].

Ši nanodalelių pristatymo tyrimų kryptis buvo tęsiama: 2017 m. straipsnyje žurnale Molecular Therapy aprašytos hialurono rūgštimi funkcionalizuotos KPV pripildytos nanodalelės (HA-KPV-NPs, ~272 nm dalelių dydžio), kurios nukreipė poveikį į storosios žarnos epitelio ląsteles ir makrofagus bei mažino TNF-α raišką koliito tyrimų modeliuose, pasiekdamos didesnį taikinio įsitraukimą nei įprastos KPV-NP formuluotės [9]. Kartu šie tyrimai daro KPV vienu geriau apibūdintų peptidinių priešuždegiminių tyrimų įrankių, o molekulinį susidomėjimą pagrindžia tiek mechanistinis, tiek pristatymo sistemų darbas.

2. Kvėpavimo takų uždegimo tyrimai

Kvėpavimo takų uždegimo tyrimai yra antra reikšminga KPV tyrimų sritis. 2012 m. Land ir kt. straipsnyje žurnale International Journal of Physiology, Pathophysiology and Pharmacology apibūdintas KPV ir γ-MSH poveikis įamžintose žmogaus bronchų epitelio ląstelėse (16HBE14o-), veikiamose TNF-α ir rinosincitiniu virusu kaip kvėpavimo takų uždegimo tyrimų modeliais [8]. KPV sukėlė nuo dozės priklausantį NF-κB aktyvacijos, matrikso metaloproteinazės-9 aktyvumo, IL-8 sekrecijos ir eotaksino sekrecijos slopinimą.

Mechanistiniu požiūriu straipsnyje parodyta, kad KPV poveikis kvėpavimo takų epitelyje buvo susijęs su jo importu į branduolį, I-κB-α stabilizavimu ir slopinta p65RelA branduoline translokacija. Konkurencijos tyrimai nurodė sąveiką tarp KPV ir Imp-α3 prisijungimo vietos ties p65RelA, galimai blokuojančią importino-α armadillo domenus 7 ir 8, kurie paprastai atpažįsta NF-κB branduolinės lokalizacijos signalą [8]. Priešingai, γ-MSH savo priešuždegiminiam poveikiui tame pačiame tyrimų modelyje reikalavo MC3R — tai pabrėžia, kad KPV ir susiję melanokortino kilmės peptidai gali veikti skirtingais mechanizmais net tada, kai jų fenotipiniai rezultatai persidengia.

Šis darbas cituojamas alerginių kvėpavimo takų tyrimų kontekstuose, kuriuose α-MSH ir jo dariniai buvo tiriami dėl jų poveikio alergenui specifinės IgE gamybai, eozinofilų antplūdžiui ir IL-4 gamybai pelių modeliuose [7].

3. Ragenos epitelio ir antimikrobiniai tyrimai

Trečia KPV tyrimų sritis susijusi su jo poveikiu ragenos epiteliui ir antimikrobiniu aktyvumu. 2006 m. Bonfiglio ir kt. straipsnyje žurnale Experimental Eye Research nagrinėtas vietiškai taikomas KPV triušio ragenos epitelio tyrimų modelyje. Pranešamą poveikį reepitelizacijai blokavo L-NAME, nurodydamas NO kaip tolesnės grandinės mediatorių [6].

Antimikrobiniu požiūriu 2000 m. Cutuli ir kolegų tyrimas pranešė, kad α-MSH ir KPV slopino S. aureus kolonijų susidarymą ir mažino C. albicans gyvybingumą bei gemalinių vamzdelių formavimąsi [10]. Šie poveikiai pasireiškė plačiame koncentracijų diapazone, įskaitant fiziologinį pikomolinį intervalą, ir bent iš dalies buvo priskirti peptidų gebėjimui didinti ląstelinį cAMP. Įsidėmėtina, kad KPV ne mažino, o veikiau stiprino neutrofilų vykdomą patogenų naikinimą — fenotipas, išskiriantis KPV iš klasikinių priešuždegiminių medžiagų, kurios dažnai slopina mikrobicidinę funkciją. Šis priešuždegiminio, epitelinio ir antimikrobinio aktyvumo derinys yra išskirtinis KPV bruožas, paskatinęs tyrimus modeliuose, kuriuose infekcija ir uždegimas egzistuoja kartu.

2006 m. Gatti ir kt. tyrimas žurnale Journal of Surgical Research išplėtė antiendotoksininius tyrimus iki disulfidiniu ryšiu sujungto dimero (CKPV)2, parodydamas, kad ši dimero forma slopino TNF-α gamybą LPS stimuliuotose žmogaus PBMC, mažino cirkuliuojantį TNF-α LPS suleistose žiurkėse ir atkūrė grynąjį ultrafiltratą žiurkių LPS sukelto peritonito modelyje [12]. (CKPV)2 šiuose tyrimuose buvo stipresnis nei KPV monomeras, o tai suteikia pagrindą tolesniam jo tyrimui kaip tyrimų zondo.

Stabilumas, laikymas ir tvarkymas laboratorijoje

KPV yra mažas, chemiškai atsparus tripeptidas, kurį lengva tvarkyti laboratorijoje:

• Liofilizuota forma: Stabilus -20°C arba 2-8°C temperatūroje ilgalaikiam tyrimų laikymui, apsaugotas nuo drėgmės. Dėl mažo KPV dydžio ir labilių šoninių grandinių nebuvimo (nėra Cys, nėra Met, nėra Trp) jis mažiau linkęs į oksidacinę degradaciją nei didesni peptidai su pažeidžiamomis liekanomis.
• Atskiedimas: Vanduo, PBS ar praskiesta acto rūgštis yra standartiniai tyrimų atskiedimo tirpikliai. KPV laisvai tirpsta vandenyje ir paprastai nereikalauja organinių papildomų tirpiklių.
• Stabilumas po atskiedimo: Vandeniniai tirpalai stabilūs nuo kelių dienų iki kelių savaičių 2-8°C temperatūroje. Ilgesniam tyrimų laikymui suskirstykite į dalis ir užšaldykite -20°C arba -80°C temperatūroje. Kaip bendro principo reikėtų vengti pakartotinių užšaldymo ir atšildymo ciklų, nors KPV yra atsparesnis nei didesni peptidai.
• PepT1 absorbcijos kelias: Kadangi PepT1 tarpininkauja KPV pernašai, šis transporteris yra svarbiausias tam, kaip peptidas tiriamas žarnyno tyrimų modeliuose [3][4]. Nanodalelėse inkapsuliuotos formuluotės (alginatas/chitozanas, hialurono rūgštis) buvo apibūdintos tiksliniam pristatymui į storąją žarną tyrimų modeliuose [5][9].
• Analitinė kokybės kontrolė: HPLC grynumas ≥95% ir masių spektrometrinis tripeptido masės patvirtinimas (~342 Da laisvoji rūgštis, ~341 Da amidas) yra standartiniai tyrimams skirtos kokybės kontrolės lūkesčiai. Grynumas turėtų būti patikrintas iš analizės sertifikato.
• Grynumo aspektai: Kadangi KPV toks trumpas, sintezės šalutiniai produktai (delecijų sekos, oksidacijos produktai, racemizuotos liekanos) gali eliuotis kartu su pirminiu peptidu. Tyrėjai turėtų atidžiai peržiūrėti HPLC ir MS duomenis.

Konkrečios dozės ir formuluotės pateikiamos pirminėje literatūroje tik kaip bibliografinis kontekstas, o ne kaip nurodymai bet kokiam naudojimui.

Tyrimų aspektai ir apribojimai

Receptorių biologija nėra iki galo apibūdinta. Kitaip nei jo pirmtakas α-MSH, KPV neturi aiškiai apibrėžtos didelio afiniteto sąveikos su melanokortino receptoriumi. Jo priešuždegiminis poveikis, atrodo, apima nuo receptorių priklausomų (MC3R, galbūt kitų) ir nuo receptorių nepriklausomų (NF-κB, NO, PepT1 pernašos) mechanizmų derinį [4][8]. Tyrėjai turėtų būti atsargūs darydami prielaidą apie vieną mechanizmą naujoje eksperimentinėje sistemoje.

Rūšių ir audinių specifiškumas. PepT1 raiška, MC1R/MC3R pasiskirstymas ir NO kelio aktyvumas skiriasi tarp rūšių ir audinių. Ekstrapoliuojant iš graužikų IBD tyrimų į kitus uždegimo tyrimų modelius reikėtų atsižvelgti į šiuos skirtumus.

Netiesinis dozės ir atsako ryšys. Keliuose paskelbtuose tyrimuose pranešta, kad KPV yra aktyvus nanomoliniame diapazone in vitro, tačiau in vivo reikalauja didesnių dozių, o tai atitinka greitą mažo peptido pasišalinimą. Nanodalelių pristatymo darbą iš dalies paskatino šis farmakokinetinis apribojimas [5].

Metabolinis stabilumas. Laisvą KPV plazmoje greitai degraduoja peptidazės. Songok ir kt. 2018 m. glikomimetinės modifikacijos tyrimas nagrinėjo reduktyviąją lizino liekanos glikoalkilinimą siekiant pagerinti fermentinį stabilumą; analogai pasižymėjo atsparumu proteolizei, kartu išlaikydami tam tikrą biologinį aktyvumą [11]. Tai naudinga tyrimų kryptis tyrėjams, siekiantiems pailginti KPV pusinės eliminacijos laiką in vivo.

Transliaciniai įspėjimai. Dauguma paskelbtų KPV tyrimų buvo atlikti ikiklinikiniuose ląstelių kultūrų ir graužikų modeliuose. Intervenciniai tyrimai su žmonėmis yra riboti, todėl tyrėjai turėtų laikytis įprasto atsargumo aiškindami transliacinius teiginius.

Dažnai užduodami tyrimų klausimai

1 klausimas: Koks ryšys tarp KPV ir α-MSH?
KPV atitinka α-MSH 11-13 aminorūgščių liekanas (C-galinį tripeptidą); pats α-MSH yra 13 liekanų peptidas, gaunamas iš proopiomelanokortino (POMC) po transliacinio apdorojimo. Viso ilgio α-MSH prisijungia prie melanokortino receptorių (MC1R-MC5R) per centrinę His-Phe-Arg-Trp šerdį, o KPV šios šerdies neturi ir išlaiko priešuždegiminį aktyvumą daugiausia per nuo receptorių nepriklausomus mechanizmus [1][2][3]. Tyrimų sąlygomis KPV suteikia būdą atskirti α-MSH panašius priešuždegiminius poveikius nuo pigmentinių/hormoninių poveikių, kuriems tarpininkauja MC1R ir kiti klasikiniai melanokortino receptoriai.

2 klausimas: Kaip KPV patenka į ląsteles?
Žarnyno epitelio ir imuninėse ląstelėse KPV pernešamas per PepT1 — su protonais susietą di/tripeptidų transporterį, kurio raiška padidėja uždegtame storosios žarnos audinyje [4]. Kvėpavimo takų epitelyje pranešta, kad KPV importuojamas į branduolį per importino-α mechanizmą, galimai aplenkiant specifinio paviršiaus receptoriaus poreikį [8]. Santykinis šių kelių indėlis skiriasi priklausomai nuo audinio ir eksperimentinio konteksto.

3 klausimas: Ar KPV yra biologiškai prieinamas per burną?
Ikiklinikiniuose žarnyno tyrimų modeliuose KPV parodė priešuždegiminius rodmenis, atitinkančius PepT1 tarpininkaujamą pernašą [3][4]. PepT1 transporteris suteikia mechanistinį pagrindą KPV absorbcijai per žarnyno epitelį ir yra pagrindinė priežastis, kodėl šis junginys yra įdomus virškinamojo trakto tyrimuose.

4 klausimas: Kas yra (CKPV)2 ir kaip jis susijęs su KPV?
(CKPV)2 yra disulfidiniu ryšiu sujungtas dimeras, sudarytas iš dviejų KPV sekų, susietų Cys-Cys. Pranešta, kad jis pasižymi didesniu stiprumu nei KPV monomeras antiendotoksininiuose tyrimų testuose, įskaitant LPS stimuliuotą TNF-α gamybą žmogaus PBMC ir LPS sukeltą peritonitą žiurkėse [12]. Dimero forma yra naudingas tyrimų variantas tyrimams, reikalaujantiems didesnio stiprumo.

5 klausimas: Kokie yra geriausi in vitro tyrimų modeliai KPV priešuždegiminiams tyrimams?
Žarnyno tyrimams gerai žinomos sistemos yra Caco-2 (arba Caco2-BBE), HT29-Cl.19A ir RAW 264.7 makrofagai [4]. Kvėpavimo takų tyrimams apibūdintos 16HBE14o- žmogaus bronchų epitelio ląstelės [8]. Jurkat T ląstelės buvo naudojamos į limfocitus orientuotiems tyrimams [4]. Priešuždegiminiai dirgikliai paprastai apima TNF-α, IL-1β, LPS ar IFN-γ, o rodmenys apima NF-κB reporterių testus, citokinų ELISA (IL-8, IL-6, TNF-α) ir MAP kinazės fosforilinimą Western blot metodu.

Literatūra

Remiantis PubMed, toliau nurodyti recenzuojami straipsniai buvo naudojami kaip pirminiai šios tyrimų apžvalgos šaltiniai. DOI nuorodos pateikiamos, kai jos yra prieinamos.

1. Luger TA, Brzoska T. alpha-MSH related peptides: a new class of anti-inflammatory and immunomodulating drugs. Ann Rheum Dis. 2007;66 Suppl 3:iii52-5. PMID: 17934097. DOI
2. Brzoska T, Böhm M, Lügering A, Loser K, Luger TA. Terminal signal: anti-inflammatory effects of α-melanocyte-stimulating hormone related peptides beyond the pharmacophore. Adv Exp Med Biol. 2010;681:107-16. PMID: 21222263. DOI
3. Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2008;14(3):324-31. PMID: 18092346. DOI
4. Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HT, Yan Y, Sitaraman S, Merlin D. PepT1-mediated tripeptide KPV uptake reduces intestinal inflammation. Gastroenterology. 2008;134(1):166-78. PMID: 18061177. DOI
5. Laroui H, Dalmasso G, Nguyen HT, Yan Y, Sitaraman SV, Merlin D. Drug-loaded nanoparticles targeted to the colon with polysaccharide hydrogel reduce colitis in a mouse model. Gastroenterology. 2010;138(3):843-53.e1-2. PMID: 19909746. DOI
6. Bonfiglio V, Camillieri G, Avitabile T, Leggio GM, Drago F. Effects of the COOH-terminal tripeptide alpha-MSH(11-13) on corneal epithelial wound healing: role of nitric oxide. Exp Eye Res. 2006;83(6):1366-72. PMID: 16965771. DOI
7. Luger TA, Scholzen TE, Brzoska T, Böhm M. New insights into the functions of alpha-MSH and related peptides in the immune system. Ann N Y Acad Sci. 2003;994:133-40. PMID: 12851308. DOI
8. Land SC. Inhibition of cellular and systemic inflammation cues in human bronchial epithelial cells by melanocortin-related peptides: mechanism of KPV action and a role for MC3R agonists. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2012;4(2):59-73. PMID: 22837805.
9. Xiao B, Xu Z, Viennois E, et al. Orally Targeted Delivery of Tripeptide KPV via Hyaluronic Acid-Functionalized Nanoparticles Efficiently Alleviates Ulcerative Colitis. Mol Ther. 2017;25(7):1628-1640. PMID: 28143741. DOI
10. Cutuli M, Cristiani S, Lipton JM, Catania A. Antimicrobial effects of alpha-MSH peptides. J Leukoc Biol. 2000;67(2):233-9. PMID: 10670585. DOI
11. Songok AC, Panta P, Doerrler WT, Macnaughtan MA, Taylor CM. Structural modification of the tripeptide KPV by reductive “glycoalkylation” of the lysine residue. PLoS One. 2018;13(6):e0199686. PMID: 29953505. DOI
12. Gatti S, Carlin A, Sordi A, et al. Inhibitory effects of the peptide (CKPV)2 on endotoxin-induced host reactions. J Surg Res. 2006;131(2):209-14. PMID: 16413580. DOI

---

Atsakomybės apribojimas: Visi CertaPeptides parduodami produktai skirti tik laboratoriniams moksliniams tyrimams. Neskirti naudoti žmonėms ar veterinarijoje. Neskirti vartoti. Šis straipsnis pateikiamas mokslo ir švietimo tikslais ir nėra medicininis patarimas, dozavimo nurodymai ar bet kokio konkretaus naudojimo patvirtinimas. Tyrėjai yra atsakingi už visų taikomų institucinių, nacionalinių ir tarptautinių reglamentų, reguliuojančių peptidinių tyrimų junginių įsigijimą, tvarkymą ir tyrimą, laikymąsi.