Selank и Semax: ноотропни пептиди в невронаучните изследвания

Само за изследователски цели. Не е за консумация от хора или терапевтична употреба. Нито Selank, нито Semax е одобрен от FDA или EMA.

Selank и Semax са два синтетични пептида, разработени в Institute of Molecular Genetics of the Russian Academy of Sciences. И двата са изградени от къси нативни регулаторни последователности. И двата се изучават интраназално. И двата често се обозначават като “ноотропни пептиди” в литературата, макар че този етикет описва изследователски контекст, а не клиничен резултат.

Това ръководство сравнява двата пептида един до друг. То разглежда последователности, механизми, пътища на приложение, руската изследователска традиция, която е създала по-голямата част от първичната литература, и как изследователите обичайно изследват двойката заедно в предклинични модели.

Selank срещу Semax накратко

Selank и Semax често се обсъждат заедно. Те не са една и съща молекула. Не споделят родителски пептид. И предложените им механизми действат върху различни рецепторни системи. Таблицата по-долу обобщава основните разлики.

Свойство	Selank	Semax
Последователност	Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro	Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro
Родителски пептид	Tuftsin (имуномодулиращ тетрапептид)	ACTH(4-10) fragment (невротрофичен)
Молекулно тегло	~751 Da	~813 Da
Основен предложен механизъм	GABAergic модулация, enkephalin метаболизъм	BDNF/NGF експресия, MAPK/ERK сигнализиране
Основни изследователски области	Anxiolytic-like поведение, имунно сигнализиране	Цереброваскуларни модели, когнитивни крайни точки
Изследователски път на приложение	Интраназален, подкожен	Интраназален, подкожен
Methionine остатък	Не	Да (Met1, чувствителен към окисление)
Лаборатория на произход	Institute of Molecular Genetics, Moscow	Institute of Molecular Genetics, Moscow

Произход: два пептида от една и съща руска традиция

И двата пептида произлизат от една и съща изследователска програма в Moscow. Selank е проектиран от tuftsin, естествено срещащ се тетрапептид, освобождаван при разцепване на IgG heavy chain. Tuftsin е известен с имуномодулиращите си ефекти. Добавянето на C-terminal Pro-Gly-Pro удължение създава Selank, хептапептид с подобрена метаболитна стабилност.

Semax има различен родителски източник. Ранни проучвания на adrenocorticotropic hormone (ACTH) установяват, че ACTH(4-10) fragment запазва невротрофична активност независимо от освобождаването на adrenal steroid. Изследователите скъсяват и модифицират този фрагмент, след което прилагат същия Pro-Gly-Pro стабилизиращ подход. Резултатът е Semax.

Тази споделена линия е важна за изследователите. И двата пептида споделят едно и също C-terminal удължение. И двата са разработени да устояват на aminopeptidase разграждане. И двата са проектирани около идеята, че къси пептиди могат да носят регулаторния сигнал на много по-големи родителски молекули.

Механизъм на действие на Selank

Selank е изследван главно в контекста на модели на тревожноподобно поведение и имунно сигнализиране. Предложените му механизми включват няколко различни пътя.

GABAergic модулация

Публикувани изследвания предполагат, че Selank може да влияе върху GABAergic системата. Проучвания в животински модели съобщават за промени в експресията на GABA-A receptor subunit след приложение на Selank. За разлика от benzodiazepines, които се свързват директно с GABA-A рецептори, Selank изглежда действа чрез непряка модулация. Точното взаимодействие на рецепторно ниво все още се изследва.

BDNF експресия

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) е ключов невротрофин, участващ в синаптичната пластичност. Няколко предклинични проучвания съобщават за връзки между приложението на Selank и променена BDNF mRNA експресия в специфични мозъчни региони. Това са наблюдения на mRNA ниво. Те не трябва да се разчитат като пряко доказателство за функционална промяна на протеиново ниво.

Enkephalin метаболизъм

Съобщава се, че Selank инхибира ензими, участващи в разграждането на enkephalin. Това потенциално би удължило ендогенното opioid peptide сигнализиране без директно свързване с opioid receptor. Този механизъм е различен от класическата opioid фармакология и остава активна област на изследване.

Механизъм на действие на Semax

Изследванията върху Semax се фокусират върху регулацията на невротрофични фактори и цереброваскуларни крайни точки. Предложените му механизми са различни от тези на Selank.

Повишаване на невротрофичните фактори

Публикувани изследвания свързват приложението на Semax с повишена експресия на BDNF, nerve growth factor (NGF) и glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) в предклинични модели. Тези ефекти изглежда действат независимо от свързването с melanocortin receptor, въпреки че родителската последователност на Semax произлиза от ACTH. Съобщава се, че сигнализирането надолу по веригата включва MAPK/ERK каскади.

Цереброваскуларни предклинични модели

Semax е изследван в животински модели на cerebral ischemia. Публикувани доклади описват връзки с намален infarct volume и променени neurological scores в тези модели. Тези находки са ограничени до rodent модели и не трябва да се екстраполират към човешки клинични резултати.

Транскриптомни ефекти

Проучвания на генната експресия в мозъка на плъх съобщават, че приложението на Semax влияе върху стотици гени. Участващите пътища обхващат имунен отговор, невротрансмисия и съдова функция. Тази широта е съвместима с пептид, действащ нагоре по веригата на множество сигнални каскади, а не върху един-единствен рецептор.

Pro-Gly-Pro удължението

И двата пептида споделят C-terminal Pro-Gly-Pro трипептид. Това не е случайност в дизайна. Удължението намалява податливостта към aminopeptidase разцепване, като удължава функционалния прозорец в биологични системи.

Pro-Gly-Pro (PGP) е и биологично активен сам по себе си. Той е независимо изследван при neutrophil chemotaxis и inflammatory signaling. Дали Pro-Gly-Pro опашката допринася за профила на Selank и Semax, или действа единствено като метаболитен щит, остава отворен въпрос. Изследователите, които проектират dose-response проучвания, трябва да са наясно с тази неяснота.

Интраназално приложение в изследванията

Интраназалната доставка е доминиращият изследователски път и за Selank, и за Semax. Това не е въпрос на удобство. То е пряка последица от молекулните свойства на тези пептиди.

Къси пептиди като Selank и Semax срещат два проблема при системна доставка. Първо, те бързо се разцепват от peptidases в plasma. Второ, те не преминават лесно през blood-brain barrier, когато се прилагат подкожно. Интраназалното приложение заобикаля и двата проблема. То доставя пептид директно към olfactory и trigeminal nerve pathways, осигурявайки път към central nervous system, който избягва first-pass metabolism.

За изследователите това има практически последици. Типичните интраназални концентрации в публикувани протоколи варират от 0.1 до 1.0 mg/mL. Реконституираните разтвори се прехвърлят в стерилни бутилки за назален спрей. Обемите за дозировка са малки (често 50 microliters на ноздра). Подкожно приложение също се използва, особено за кинетични проучвания, при които системната експозиция е крайната точка. Вижте нашето ръководство за интраназална срещу подкожна бионаличност за по-широко сравнение.

Руска невронаучна традиция и западна репликация

По-голямата част от първичната литература за Selank и Semax идва от руски институции. Institute of Molecular Genetics, Institute of Experimental Medicine и свързани групи са публикували по-голямата част от рецензираната работа върху двата пептида. Списания като Bulletin of Experimental Biology and Medicine и Neuroscience and Behavioral Physiology съдържат много от тези находки.

Западната репликация е ограничена. Това отчасти е модел на финансиране. Нито един от пептидите няма западен търговски спонсор, който да преследва клинично развитие. Отчасти това е и регулаторен модел. И двете съединения са одобрени като фармацевтични продукти в Russia, но нямат разрешение от EMA или FDA. Тази асиметрия означава, че изследователите, работещи със Selank или Semax, трябва да сверяват оригиналните руски източници, вместо да разчитат само на англоезични обзори. PubMed индексира много от тези статии, но не всички.

Същата динамика се наблюдава и при други пептиди от руската традиция на регулаторни пептиди, включително разгледаните в нашето ръководство за невропротективни пептиди в изследванията на дълголетието.

Комбиниране на Selank и Semax в изследвания

Изследователите често изследват Selank и Semax заедно. Обосновката е ясна. Двата пептида имат различни предложени механизми. Selank се изучава за GABAergic и имунни крайни точки. Semax се изучава за невротрофични и когнитивни крайни точки. Съвместното приложение позволява на изследователите да проверят дали ефектите са адитивни, синергични или независими.

Публикувани предклинични проучвания са изследвали двойката в поведенчески модели и в панели от молекулярни маркери. Резултатите варират според модела и крайната точка. Изследователите, които проектират протоколи за комбиниране, трябва да планират отделни vehicle controls, interaction terms в статистическия си модел и внимателно dose-matching между пептидите.

Работа и съхранение

И двата пептида се доставят като лиофилизирани прахове. Реконституцията използва бактериостатична вода. Нереконституираните флакони се съхраняват при -20 C. След реконституция разтворите се държат при 2-8 C и обикновено се използват в рамките на 21-28 дни.

Semax има едно допълнително съображение при работа. Неговият N-terminal methionine (Met1) е податлив на окисление. Светлина, топлина и следови metal ions ускоряват това. Amber vials и обвиване с фолио са стандартни предпазни мерки. Selank няма methionine и е донякъде по-стабилен при сравними условия.

За контрол на качеството изследователите трябва да проверяват чистота чрез HPLC (>=98 percent) и да потвърждават правилното молекулно тегло чрез mass spectrometry. Остатъчна trifluoroacetic acid от синтеза може да повлияе на pH-sensitive експерименти и трябва да бъде документирана в сертификата за анализ. За по-широка терминология вижте нашия речник за терминология в изследванията на пептиди.

Често задавани въпроси

Selank същото ли е като Semax?

Не. Те са два различни синтетични пептида с различни последователности, различни родителски молекули и различни предложени механизми. Selank произлиза от tuftsin и се изучава за GABAergic и имунни ефекти. Semax произлиза от ACTH fragment и се изучава за експресия на невротрофични фактори. Те споделят само C-terminal Pro-Gly-Pro стабилизиращото удължение и една и съща изследователска традиция на произход.

Как се прилагат Selank и Semax в изследвания?

И двата пептида се прилагат предимно интраназално в предклинични проучвания. Този път заобикаля first-pass metabolism и осигурява директна nose-to-brain доставка чрез olfactory и trigeminal pathways. Подкожно приложение също се използва, особено за pharmacokinetic проучвания. Типичните интраназални изследователски концентрации варират от 0.1 до 1.0 mg/mL.

Какво е молекулното тегло на Selank?

Selank има молекулно тегло приблизително 751 Da. Неговата последователност е Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro. Mass spectrometry е стандартният метод за проверка, а материалът с изследователско качество трябва да се сверява с очакваната monoisotopic mass.

Преминава ли Semax през blood-brain barrier?

Когато се доставя интраназално, се съобщава, че Semax достига тъкан на central nervous system чрез olfactory и trigeminal nerve pathways, което е различен път от класическия blood-brain barrier transport. Системната доставка среща обичайните peptidase и barrier предизвикателства, които късите пептиди имат. Публикувани изследвания са разглеждали и двата пътя.

Одобрени ли са Selank и Semax от FDA?

Не. Нито Selank, нито Semax има одобрение от FDA или EMA. И двата са одобрени като фармацевтични продукти в Russia, където са разработени в Institute of Molecular Genetics. В EU и US те са налични само за изследователска употреба като синтетични пептиди. Те не са одобрени лекарства за никакво човешко показание в тези юрисдикции.

Могат ли Selank и Semax да се комбинират в изследователски протоколи?

Да, и много публикувани проучвания прилагат двата пептида съвместно. Техните различни предложени механизми (GABAergic срещу невротрофичен) ги правят естествена двойка за предклинична работа, която иска да изследва множество пътища в един експеримент. Изследователите, които планират протоколи за комбиниране, трябва да включат отделни vehicle controls и внимателно да съпоставят дозите.

Материал с изследователско качество от CertaPeptides

CertaPeptides доставя и двата пептида като изследователски флакони с >=99 percent HPLC чистота и сертификати за анализ, специфични за партидата. Наличните формати включват Selank 5 mg, Selank 10 mg, Semax 5 mg, Semax 10 mg и комбинирана Semax + Selank Blend 20 mg за изследователи, изпълняващи протоколи за комбиниране.

Строго само за изследователски цели. Не е за консумация от хора или терапевтична употреба. Нито едно от съединенията не е одобрено от FDA или EMA за никакво клинично показание. Терминът “ноотропен” в тази статия описва изследователски контекст, а не клиничен резултат или медицинско твърдение.

Референции

Uchakina ON, et al. (2008). Immunomodulatory effects of Selank in patients with anxiety-asthenic disorders. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 145(2), 225-227. PMID: 18577280.
Ashmarin IP, et al. (1997). Regulatory peptides in cognitive processes. Neuroscience and Behavioral Physiology, 27(3), 261-267. PMID: 9469267.
Medvedev VE, et al. (2013). Anxiolytic effect of Selank and its metabolites. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 156(2), 163-166. PMID: 23847065.
Eremin KO, et al. (2004). Semax and Selank affect the behavior of rats in the open field test. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 137(3), 257-260. PMID: 15232644.
Kozlovskii II, Danchev ND. (2003). Optimizing effects of cortexin and Semax on the learning and memory processes in rats. Neuroscience and Behavioral Physiology, 33(4), 369-372. PMID: 12783168.