MOTS-c и физическата активност: какво показват публикуваните изследвания

Връзката между физическата активност и митохондриалната функция е една от най-интензивно изследваните области във физиологията. Физическата активност се смята за двигател на митохондриалната биогенеза — процесът, чрез който клетките увеличават своето митохондриално съдържание в отговор на метаболитни изисквания. MOTS-c, пептид от 16 аминокиселини, кодиран от митохондриалната ДНК, се намира в механистично интересно пресечно място: неговите циркулиращи нива реагират на физическата активност и той участва в молекулярни сигнални пътища, свързани с клетъчната метаболитна адаптация.

Тази статия разглежда какво са установили публикуваните изследвания за MOTS-c в контекста на физическата активност, като се фокусира върху циркулиращите нива, сигналните пътища и настоящото състояние на науката. Цялото съдържание е само с образователна цел.

Какво представлява MOTS-c?

MOTS-c (Mitochondrial Open reading frame of the Twelve S rRNA type-c) е къса отворена рамка за четене, кодирана в гена за 12S рибозомна РНК на човешката митохондриална ДНК. Пептидът е характеризиран през 2015 г. от Lee et al. в основополагаща статия в Cell Metabolism, която го идентифицира като митохондриално кодиран пептид, влияещ върху метаболитното сигнализиране в предклинични модели (PMID: 25738459).

За разлика от повечето пептидни хормони, които се кодират от ядрената ДНК и се произвеждат в специализирани секреторни клетки, MOTS-c се произвежда в самите митохондрии — органели, присъстващи практически във всяка клетка на тялото. Това означава, че MOTS-c потенциално може да се произвежда локално в отговор на метаболитните изисквания на всяка богата на митохондрии тъкан, включително скелетните мускули, които са сред най-метаболитно активните тъкани в тялото.

Циркулиращият MOTS-c реагира на физическа активност

Най-преките доказателства, свързващи MOTS-c с физическата активност, идват от проучвания, измерващи циркулиращите нива на пептида преди и след натоварване. Von Walden et al. (2021) публикуват проучване в Journal of Applied Physiology, изследващо дали острите упражнения за издръжливост стимулират циркулиращите нива на пептиди с митохондриален произход, включително MOTS-c, при човешки субекти (PMID: 34351816). Проучването установява, че циркулиращите нива на MOTS-c са повишени след остро натоварване с упражнения, което съответства на хипотезата, че физическата активност активира митохондриалното сигнализиране чрез секреция на MDP.

Тази находка представлява интерес, защото поставя MOTS-c наред с други сигнални молекули, реагиращи на активност — включително irisin, IL-6 и мозъчен невротрофичен фактор (BDNF) — като циркулиращ фактор, чиито нива се променят при натоварване. Тя също така повдига механистични въпроси относно връзката между сигнализирането на MOTS-c и метаболитните адаптации, свързани с физическата активност.

MOTS-c и сигнализирането чрез AMPK

Един от централните механизми, чрез които MOTS-c изглежда влияе върху метаболитното сигнализиране, е чрез активирането на AMP-активираната протеин киназа (AMPK). AMPK е клетъчен енергиен сензор, който се активира, когато съотношението на AMP към ATP се повиши — състояние, което възниква в работещия мускул, когато енергийното изискване надвишава непосредственото снабдяване с ATP. Активирането на AMPK е свързано с набор от клетъчни отговори: усвояване на глюкоза чрез транслокация на GLUT4, окисление на мастни киселини, модулиране на протеиновия синтез и започване на митохондриална биогенеза чрез PGC-1alpha.

Lee et al. (2016) описват ролята на MOTS-c в метаболизма на мускулите и мазнините в контекста на активирането на AMPK, като отбелязват, че ефектите на пептида върху обработката на глюкозата включват този път (PMID: 27216708). Механистичното припокриване между сигнализирането на MOTS-c и активирането на AMPK предполага, че MOTS-c може да функционира като част от клетъчната машинария, която свързва митохондриалното метаболитно засичане с последващото сигнализиране.

Yang et al. (2021) изследват взаимодействието между MOTS-c и физическата активност в проучване върху мишки, като съобщават, че MOTS-c модулира експресията на PGC-1alpha чрез сигналния път на AMPK в комбинация с физическа активност (PMID: 33722744). Тези наблюдения се ограничават до изучавания миши модел.

PGC-1alpha: обща мишена на физическата активност и MOTS-c

PGC-1alpha (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) е транскрипционен коактиватор, широко смятан за главния регулатор на митохондриалната биогенеза. Физическата активност повишава експресията на PGC-1alpha в скелетните мускули и това повишаване е свързано с производството на нови митохондрии и промени в окислителния капацитет.

Находката, че прилагането на MOTS-c при Yang et al. (2021) също така променя експресията на PGC-1alpha, поставя MOTS-c в същия регулаторен кръг, изучаван в контекста на митохондриалната адаптация. Дали MOTS-c действа нагоре по веригата спрямо PGC-1alpha, или дали и двете са последствия надолу по веригата от общо активиране на AMPK, е област, в която е необходимо допълнително механистично изследване.

Скелетните мускули като място на производство и действие на MOTS-c

Скелетните мускули са едновременно основен производител и мишена на MOTS-c. Като се има предвид, че скелетните мускули съдържат висока плътност на митохондрии и претърпяват най-голям метаболитен поток по време на физическа активност, те са логично място за биологията на MOTS-c. Изследването на Lee et al. (2016) специално подчертава ефектите на MOTS-c върху мускулния метаболизъм, включително неговата способност да регулира използването на мастни киселини и усвояването на глюкоза в мускулните клетки (PMID: 27216708).

Kumagai et al. (2022) добавят генетично измерение към мускулната биология на MOTS-c, като съобщават, че полиморфизмът K14Q на MOTS-c в mtDNA е свързан със състава на мускулните влакна при човешки субекти (PMID: 34728329). Тази находка предполага, че генетичната вариация в самия MOTS-c е свързана с мускулния фенотип, което предоставя потенциален път, чрез който митохондриалната генетична вариация се отнася до мускулната биология.

MOTS-c, инсулиновото сигнализиране и физическата активност: интегриран поглед

Метаболитното сигнализиране на MOTS-c и физическата активност се събират в няколко общи молекулярни крайни точки. Инсулиновото сигнализиране е сред пътищата, изучавани в контекста както на редовната аеробна активност, така и на MOTS-c в предклинични модели. И двете изглежда включват активиране на AMPK, експресия и транслокация на GLUT4 и опосредствана от PGC-1alpha митохондриална адаптация.

Това повдига интересен изследователски въпрос: дали MOTS-c е един от молекулярните механизми, свързващи физическата активност с инсулиновото сигнализиране? Данните от Von Walden et al. (2021), показващи, че физическата активност повишава циркулиращия MOTS-c, и данните на Yang et al. (2021) за MOTS-c и физическата активност в предклинични модели, съответстват на тази хипотеза, но не я установяват окончателно. Биха били необходими контролирани интервенционни проучвания при хора, които проследяват нивата на MOTS-c заедно с метаболитните маркери, за да се провери тази хипотеза по-строго.

Възрастта и спадът на MOTS-c

Циркулиращите нива на MOTS-c изглежда намаляват с възрастта — модел, който съответства на по-широките доказателства за митохондриална дисфункция като характеристика на стареенето. Това е породило интерес към MOTS-c като потенциален изследователски модел за разбиране на митохондриалната основа на свързаните с възрастта метаболитни промени.

Статията на Lee et al. (2015) съобщава, че прилагането на MOTS-c при застаряващи мишки променя метаболитните параметри и че пептидът изглежда действа като регулатор, който координира клетъчния метаболизъм с общия енергиен статус на организма — роля, изучавана в контекста на това как митохондриалното сигнализиране се променя с възрастта.

Настоящи ограничения на изследванията

Изследователската област за MOTS-c и физическата активност е сравнително млада и няколко важни ограничения се отнасят за настоящата съвкупност от доказателства:

Повечето механистични проучвания са проведени върху гризачи. Данните при хора за ефектите на MOTS-c върху метаболизма при физическа активност са предимно наблюдателни (измерване на циркулиращите нива), с ограничени данни от контролирани интервенции.
Оптималните видове, интензивности и продължителности на упражненията за повишаване на MOTS-c не са систематично характеризирани.
Дали екзогенно приложеният MOTS-c в изследователски модели произвежда ефекти, подобни на ендогенния, стимулиран от физическа активност MOTS-c, не е напълно установено.
Стандартизацията на анализите за измерване на циркулиращия MOTS-c все още се развива, което може да повлияе на съпоставимостта между проучванията.

Тези ограничения подчертават необходимостта от предпазливост при екстраполиране от настоящите предклинични и механистични данни към заключения относно човешката физиология.

Изследователите, които проучват MOTS-c в контекста на физическата активност и метаболизма, могат да намерят ръководството за изследване на пептида MOTS-c в CertaPeptides за основополагаща информация, както и сравнителната статия MOTS-c срещу Humanin за контекст в рамките на по-широкото семейство пептиди с митохондриален произход.

Основни изводи

Острите упражнения за издръжливост повишават циркулиращите нива на MOTS-c при хора, както е документирано от von Walden et al. (2021), характеризирайки MOTS-c като пептид с митохондриален произход, реагиращ на активност.
MOTS-c активира AMPK, централен медиатор на метаболитната адаптация, създавайки механистично припокриване между сигнализирането на MOTS-c и клетъчния отговор на физическата активност.
При миши модели MOTS-c модулира експресията на PGC-1alpha чрез сигнализиране на AMPK в комбинация с физическа активност (Yang et al., 2021).
Генетичната вариация в MOTS-c (полиморфизъм K14Q) е свързана с разлики в състава на мускулните влакна, свързвайки биологията на MOTS-c с мускулния фенотип.
Областта е в ранен етап при хора — необходими са контролирани интервенционни проучвания, проследяващи MOTS-c заедно с метаболитни маркери, за да се установят причинно-следствени връзки.

Често задавани въпроси

Повишава ли физическата активност нивата на MOTS-c?

Да. Изследването на von Walden et al. (2021) демонстрира, че острите упражнения за издръжливост стимулират циркулиращите нива на MOTS-c при човешки субекти. Степента, до която различните видове, интензивности или продължителности на упражненията влияят върху нивата на MOTS-c, не е систематично картографирана.

Как MOTS-c е свързан с инсулиновото сигнализиране?

Предклиничните изследвания показват, че прилагането на MOTS-c е свързано с промени в инсулиновото сигнализиране при миши модели. Механизмът включва активиране на AMPK и последващи ефекти върху обработката на глюкозата и метаболизма на мазнините. Дали и до каква степен тези наблюдения се пренасят при хора, е област на текущо проучване.

Какво представлява AMPK и защо е важно тук?

AMPK (AMP-активирана протеин киназа) е клетъчен енергиен сензор, който се активира, когато ATP е изчерпан, както се случва по време на физическа активност. Тя е свързана с клетъчни отговори, включително усвояване на глюкоза, окисление на мазнини и започване на митохондриална биогенеза. Активирането на AMPK от MOTS-c се припокрива механистично с клетъчните пътища, ангажирани по време на физическа активност.

Защо MOTS-c се обсъжда като “имитатор на упражнения”?

Някои изследователи са използвали термина “имитатор на упражнения”, за да опишат MOTS-c — научно съкращение за молекула, която активира пътища, припокриващи се с онези, ангажирани по време на физическа активност. Взаимодействието, наблюдавано в проучването върху мишки на Yang et al. (2021), предполага, че връзката е по-сложна от обикновено имитиране. Изследванията в тази област са в ход и все още не са окончателни за приложения при хора.

Каква роля играе PGC-1alpha в биологията на MOTS-c?

PGC-1alpha е ключов транскрипционен коактиватор, който движи митохондриалната биогенеза. Изследванията предполагат, че прилагането на MOTS-c променя експресията на PGC-1alpha при миши модели. Дали MOTS-c действа директно нагоре по веригата спрямо PGC-1alpha, или чрез общи регулатори нагоре по веригата като AMPK, остава предмет на проучване.

Източници

Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. PMID: 25738459
Lee C, Kim KH, Cohen P. (2016). MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. PMID: 27216708
Yang B, Yu Q, Chang B, et al. (2021). MOTS-c interacts synergistically with exercise intervention to regulate PGC-1alpha expression, attenuate insulin resistance and enhance glucose metabolism in mice via AMPK signaling pathway. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. PMID: 33722744
von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. (2021). Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). PMID: 34351816
Kumagai H, Natsume T, Kim SJ, et al. (2022). The MOTS-c K14Q polymorphism in the mtDNA is associated with muscle fiber composition and muscular performance. Biochim Biophys Acta Gen Subj. PMID: 34728329

Отказ от отговорност: Тази статия е само с образователна и изследователска цел. Предоставената информация не представлява медицински съвет. Винаги се консултирайте с квалифицирани специалисти, преди да започнете какъвто и да е изследователски протокол. Продуктите на CertaPeptides се продават само за лабораторна изследователска употреба и не са предназначени за консумация от хора.