Бърз отговор: Ipamorelin е синтетичен пентапептид (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) и първият наистина селективен пептид, освобождаващ растежен хормон (GHRP). Той активира грелиновия рецептор GHS-R1a върху хипофизните соматотропи, за да предизвика пулсативно освобождаване на GH, но за разлика от по-ранните GHRP като GHRP-6, GHRP-2 и hexarelin той не повишава съществено кортизола, ACTH или пролактина в публикуваните предклинични изследвания. Това ръководство обхваща механизма на ipamorelin, рецепторната селективност, полуживота, обосновката за комбиниране с GHRH аналози като CJC-1295 и протоколите на предклиничните проучвания. Само за изследователски цели. Не е за консумация от хора.
Какво представлява ipamorelin?
Ipamorelin (кодово име NNC 26-0161) е синтетичен пентапептид, който е описан за първи път в края на 90-те години на XX век от изследователи в Novo Nordisk. Химически той е Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2 — пептид с неприродни остатъци, проектиран да въздейства селективно върху грелиновия рецептор, като оставя съседните сигнални пътища незасегнати. Предназначението му към момента на откриването е било да служи като изследователски инструмент за изучаване на секрецията на растежен хормон и функцията на хипофизата в животински модели.
В литературата за растежния хормон пептидите, които стимулират освобождаването на GH, се разделят на два механистични класа. GHRH аналозите (sermorelin, tesamorelin, CJC-1295) имитират ендогенния хормон, освобождаващ растежен хормон, и действат върху GHRH рецептора. GHRP (пептидите, освобождаващи растежен хормон) като GHRP-2, GHRP-6, hexarelin и ipamorelin вместо това действат върху грелиновия рецептор GHS-R1a. Ipamorelin принадлежи категорично към класа на GHRP. Той не е GHRH аналог, SARM или истински грелинов миметик, въпреки че споделя рецептор с грелина. За по-широка карта на семейството на GH пептидите вижте нашето ръководство за изследване на sermorelin и основната статия за tesamorelin.
Механизъм на действие: активиране на GHS-R1a и фармакология на GH импулса
Ipamorelin се свързва с рецептора на секретагога на растежния хормон тип 1a (GHS-R1a) — седемтрансмембранен рецептор, свързан с G-протеин, експресиран върху соматотропите на предната хипофиза и в аркуатното ядро на хипоталамуса. GHS-R1a е същият рецептор, върху който въздейства ендогенният грелин. Когато ipamorelin заеме рецептора, той предизвиква Gq-медиирано активиране на фосфолипаза C, освобождаване на IP3 и повишаване на вътреклетъчния калций в соматотропите. Калциевият сигнал задвижва екзоцитозата на предварително складираните GH гранули в хипофизната портална циркулация (Raun et al., 1998; Smith et al., 1999).
Две особености отличават този механизъм от продължителното приложение на екзогенен GH. Първо, ipamorelin действа върху хипофизата, а не върху периферните тъкани, така че използва собствения GH резерв на животното, вместо да го заобикаля. Второ, освобождаването е пулсативно. Ендогенната секреция на GH при здрави бозайници се извършва в 5 до 7 отделни изблика за 24 часа, като най-големият изблик е по време на бавновълнов сън. Ipamorelin допълва тази архитектура, вместо да я изравнява, което е една от причините той да е полезен инструмент за изучаване на пулсативната физиология на GH при опитни животни.
Защо пулсативността е от значение
Пулсативността не е маркетингова дума. Предклиничните изследвания показват, че различните низходящи сигнални пътища на GH в черния дроб реагират различно на пулсативно спрямо продължително излагане на GH. Активирането на STAT5b, транскрипцията на IGF-1 и половоспецифичната чернодробна генна експресия следват формата на кривата на GH, а не само площта под нея. Затова изследователите, изучаващи биологията на GH, често предпочитат пулсативен секретагог като ipamorelin пред директна инфузия на rhGH, когато целта е да се моделира физиологичен GH, а не супрафизиологично излагане (Jaffe et al., 1998).
GHRH-независим път
Ipamorelin не действа чрез GHRH рецептора. Това е механистично важно, защото GHRH и GHS-R1a се събират в един и същ пул от соматотропи, но чрез отделни сигнални каскади. В предклиничните изследвания едновременното приложение на GHRH аналог с GHRP предизвиква GH отговор, който е по-голям от аритметичната сума на всеки от агентите поотделно — феномен, документиран от Bowers и колеги при множество видове. Това е фармакологичната обосновка за комбинацията ipamorelin плюс CJC-1295, разгледана по-нататък.
Рецепторна селективност: защо GHS-R1a е от значение
Семейството на грелиновия рецептор е по-сложно от една-единствена мишена. Съществуват поне три молекулни единици, релевантни за фармакологията на GHRP:
- GHS-R1a е функционалният грелинов рецептор, свързан с G-протеин, отговорен за освобождаването на GH, сигнализирането за апетит и няколко централни ефекта. Това е предвидената мишена за ipamorelin.
- GHS-R1b е скъсен сплайс вариант с пет трансмембранни домена, който не се свързва с G-протеини по каноничния начин. Физиологичната му роля остава спорна.
- CD36 е скавенджър рецептор, който свързва hexarelin и някои други GHRP в сърдечната тъкан. Взаимодействието с CD36 е свързано с не-GH сърдечно-съдови ефекти на hexarelin при гризачни модели.
Ключовото предимство на ipamorelin в изследователската литература е, че той е силно селективен към GHS-R1a. Публикуваните проучвания на свързването показват, че ipamorelin не се свързва съществено с CD36 и не активира невроендокринните пътища, които задвижват освобождаването на кортизол, ACTH или пролактин (Raun et al., 1998). Този чист профил на селективност е причината ipamorelin често да се предпочита пред hexarelin или GHRP-6, когато изследователският въпрос е конкретно за GH, а не за целия спектър на биологията на грелиновия рецептор. За пряко сравнение с по-малко селективния братовчед в класа вижте нашето ръководство за изследване на hexarelin.
Фармакологичен профил на ipamorelin спрямо други GHRP
Таблицата по-долу сравнява ipamorelin с трите други често цитирани GHRP в изследователската литература. Всички стойности са взети от предклинични публикации.
| Съединение | Селективност към GHS-R1a | Форма на GH импулса | Кортизол / ACTH | Пролактин | Плазмен полуживот |
|---|---|---|---|---|---|
| Ipamorelin | Висока, чиста | Пулсативна, зависима от хипофизата | Без значимо повишение | Без значимо повишение | Приблизително 2 часа |
| GHRP-2 | Висока за GHS-R1a, но по-широка активност | Пулсативна, по-голям пик | Леко до умерено повишение | Леко повишение | Приблизително 15 до 20 минути |
| GHRP-6 | Умерена, свързва CD36 | Пулсативна, голям пик | Измеримо повишение | Измеримо повишение | Приблизително 15 до 30 минути |
| Hexarelin | Силна към GHS-R1a и CD36 | Пулсативна, най-голям пик | Значимо повишение | Значимо повишение | Приблизително 55 минути |
Стойностите за полуживота се отнасят до задържането в плазмата, а не до продължителността на GH импулса. На практика едно инжектиране на ipamorelin предизвиква измерим скок на GH, който достига пик 15 до 30 минути след приложението и се връща до изходно ниво за приблизително 120 минути. GH импулсът е по-кратък от плазмения полуживот, защото хипофизата освобождава своите предварително формирани GH запаси рано и се нуждае от време, за да ресинтезира гранули.
Ipamorelin плюс CJC-1295: синергия между GHRH и GHRP
Най-обсъжданият изследователски въпрос за ipamorelin е дали да се комбинира с GHRH аналог и ако да — с кой. Фармакологичната обосновка се основава на отделни рецепторни популации, които се събират в един и същ секреторен изход. GHRH аналог като CJC-1295 (със или без DAC) повишава цикличния AMP в соматотропите, подготвяйки ги за секреция. След това GHRP като ipamorelin предизвиква калциево-медиирана екзоцитоза на подготвените гранули. Комбинираният сигнал предизвиква освобождаване на GH, по-голямо от това на всеки агент поотделно.
В изследванията се използват два варианта на CJC-1295. Модифицираният GRF(1-29), понякога наричан CJC-1295 без DAC, има кратък полуживот от около 30 минути и обикновено се съинжектира с ipamorelin. CJC-1295 DAC носи комплекс с афинитет към лекарството, който удължава плазмения полуживот до приблизително 6 до 8 дни чрез обратимо свързване с албумина, което създава устойчив GHRH тонус на фона. Изследователите, изучаващи отделни GH импулси, често предпочитат модифицирания GRF(1-29) за по-чиста времева разделителна способност, докато тези, изучаващи хронично повишение на GH, използват CJC-1295 DAC. Вижте нашето ръководство за изследване на CJC-1295 DAC за пълния фармакологичен анализ.
Публикуваните съобщения за адитивно до синергично освобождаване на GH при комбинирано излагане на GHRH плюс GHRP предхождат конкретно ipamorelin и произхождат от работата на Bowers с по-ранни GHRP през 90-те години. По-късни проучвания възпроизвеждат същия модел с ipamorelin и CJC-1295 при гризачни и приматни модели. Практическият извод за една лаборатория е, че комбинацията позволява на изследователя да проучи и двете рамена на регулацията на GH в един-единствен експеримент.
Обобщение на предклиничните проучвания
Таблицата по-долу обобщава три често цитирани проучвания на ipamorelin. Всички са предклинични или проведени със здрави доброволци. Нито едно не подкрепя терапевтични твърдения.
| Проучване | Модел | Ключова находка | Идентификатор |
|---|---|---|---|
| Raun et al., 1998 | In vitro хипофиза на плъх и in vivo свине, плъх | Първо описание на ipamorelin като селективен GH секретагог. Демонстрира освобождаване на GH без повишение на ACTH, кортизол или пролактин. | PMID 9849822 |
| Gobburu et al., 1999 | Здрави човешки доброволци, фармакокинетично проучване | Характеризира плазмената кинетика на ipamorelin и зависимостта доза–отговор за освобождаване на GH. Съобщава плазмен полуживот около 2 часа с дозо-пропорционално излагане. | PMID 10027489 |
| Beck et al., 2014 | Постоперативен илеус, модел при плъх | Изследва ефекта на ipamorelin върху стомашно-чревната подвижност в гризачен постоперативен модел, проучвайки прокинетичното сигнализиране, медиирано от грелиновия рецептор. | PMID 24448593 |
Anderson et al. (2001) разширяват ранната работа върху свине, показвайки, че многократното дозиране на ipamorelin поддържа секрецията на GH и промени в телесния състав в модел на растеж при селскостопански животни (PMID 11322503). Nass et al. (2008) изследват орален грелинов миметик при по-възрастни хора, предоставяйки референтен контекст за фармакологията на грелиновия рецептор при хора, макар че използваното съединение не е самият ipamorelin (PMID 18981485). Ghigo et al. (1997) е стандартният обзор върху класа на GHRP като цяло (PMID 9186261).
Фармакокинетика: абсорбция, разпределение, полуживот
В предклиничните проучвания ipamorelin се прилага подкожно или мускулно. Оралната бионаличност е слаба, защото пептидът се разгражда от стомашно-чревните протеази. След подкожно инжектиране при хора плазмената концентрация достига пик в рамките на 15 до 30 минути. Плазменият полуживот е приблизително 2 часа, което е дълго за GHRP (GHRP-6 и hexarelin са с по-кратък), но кратко в сравнение с GHRH аналозите, носещи комплекси с афинитет към лекарството.
GH отговорът не следва линейно плазмения ipamorelin. След като GH импулсът бъде освободен, соматотропите навлизат в рефрактерен период, през който последващ стимул предизвиква по-слаб GH отговор, докато предварително формираните GH гранули бъдат ресинтезирани. Това рефрактерно поведение е присъщо на механизма на пулсативно освобождаване на GH и е стандартно съображение при интерпретирането на фармакологията на GH оста.
Рефрактерност на соматотропите и фармакология на импулса
Фармакологична особеност, релевантна за изследването на ipamorelin, е рефрактерността на соматотропите. След като GH импулсът бъде освободен, хипофизните соматотропи навлизат в рефрактерен период, през който GH отговорът на последващ стимул е отслабен, докато предварително формираните GH гранули бъдат ресинтезирани. Това рефрактерно поведение е присъщо на механизма на пулсативно освобождаване на GH и е стандартно съображение при интерпретирането на фармакологията на GH оста в изследователски модели. Само за изследователски цели. Не е за консумация от хора.
Съхранение и реконституция за изследвания
Ipamorelin се доставя като лиофилизиран прах в запечатани стъклени флакони. При правилно боравене сухият пептид е стабилен две до три години при хладилни температури. При неправилно боравене той губи активност в рамките на седмици.
- Съхранение на лиофилизирания продукт. Съхранявайте запечатаните флакони при 2 до 8 градуса по Целзий, защитени от светлина и влага. Съхранението във фризер при минус 20 градуса е приемливо за дългосрочен запас и удължава стабилността.
- Разтворител за реконституция. Бактериостатичната вода за инжекции е стандартният разтворител за реконституция в изследователска среда, защото съдържанието на бензилов алкохол потиска микробния растеж при протоколи с многократна употреба.
- Стабилност след реконституция. След реконституиране съхранявайте разтвора при 2 до 8 градуса по Целзий. Стабилността в бактериостатична вода обикновено е две до четири седмици, като някои предклинични съобщения я удължават до осем седмици при строг контрол на студената верига.
- Техника на боравене. Инжектирайте разтворителя бавно по стъклената стена, а не директно върху пептидната утайка. Завъртете леко, не разклащайте. Избягвайте многократни температурни цикли.
За подробно ръководство стъпка по стъпка вижте нашето ръководство за техника на реконституция и ръководство за съхранение на пептиди.
Изследователски контекст на ipamorelin в ендокринните проучвания
Като низходящ ефект от пулсативното освобождаване на GH, IGF-1 се повишава и интегрираната ос GH-IGF-1 се задейства при животински модели. Това низходящо сигнализиране е причината ipamorelin да фигурира в предклиничната ендокринологична литература за рецептора GHS-R1a, постоперативния илеус и физиологията на GH оста. Нищо от това не подкрепя терапевтично твърдение или твърдение за телесен състав при хора; CertaPeptides доставя ipamorelin единствено като изследователски реактив.
Често задавани въпроси
Какъв е полуживотът на ipamorelin?
Публикуваната фармакокинетична работа съобщава плазмен полуживот от приблизително 2 часа след подкожно приложение. Острият GH импулс е по-кратък от плазмения полуживот, защото соматотропите навлизат в рефрактерно състояние, след като освободят предварително складираните си GH гранули.
Ipamorelin ли е най-безопасният GHRP?
В предклиничните публикации и тези със здрави доброволци ipamorelin има най-чистия профил извън мишената сред разпространените GHRP, без значимо повишение на кортизол, ACTH или пролактин. В литературата той се описва като селективен GH секретагог. CertaPeptides не прави твърдения за безопасност при употреба от хора. Всички продукти се доставят само за лабораторни изследователски цели.
За колко време ipamorelin действа в изследователски модели?
В проучвания при животни и ранни проучвания при хора плазменият GH се повишава в рамките на 15 до 30 минути след подкожна доза и се връща до изходно ниво за приблизително 120 минути. Низходящите промени в IGF-1 се разгръщат в продължение на дни до седмици при многократно приложение.
Причинява ли ipamorelin глад като грелина?
Ipamorelin се свързва със същия рецептор като грелина (GHS-R1a), но не предизвиква надеждно силния сигнал за апетит, наблюдаван при естествения грелин или при GHRP-6. Точната молекулна основа на тази селективност, включително възможен пристрастен агонизъм при GHS-R1a, остава активна изследователска област.
Може ли ipamorelin да се комбинира с CJC-1295?
Да. Двата пептида действат върху отделни рецептори (GHRH рецептор за CJC-1295, GHS-R1a за ipamorelin) и едновременното им приложение предизвиква адитивно до синергично освобождаване на GH в предклиничните изследвания. Тази комбинация е най-разпространеният стек от GH пептиди в изследователската литература. Вижте нашето ръководство за изследване на CJC-1295 DAC за GHRH страната на комбинацията.
Работи ли ipamorelin без CJC-1295?
Да. Ipamorelin предизвиква измерим GH импулс самостоятелно чрез активиране на GHS-R1a. Комбинирането му с GHRH аналог усилва отговора, но не е необходимо, за да се наблюдава освобождаване на GH в изследователски модел.
По какво ipamorelin се различава от GHRP-6?
И двата действат върху GHS-R1a, но GHRP-6 освен това активира невроендокринни пътища, които повишават кортизола и пролактина, и предизвиква изразен сигнал за апетит. Ipamorelin няма тези ефекти извън мишената в публикуваните изследвания. GHRP-6 има по-кратък плазмен полуживот (приблизително 15 до 30 минути) в сравнение с ipamorelin (приблизително 2 часа).
Ipamorelin SARM ли е?
Не. Селективните модулатори на андрогенните рецептори (SARM) действат върху андрогенния рецептор. Ipamorelin няма активност спрямо андрогенния рецептор. Той е агонист на грелиновия рецептор от класа на пептидите, освобождаващи растежен хормон.
Варира ли времето на GH импулса през деня?
Ендогенната секреция на GH достига пик по време на бавновълнов сън, така че нощният GH импулс е най-големият за деня. Самият GH отговор на ipamorelin в предклиничните модели се наблюдава независимо от времето на деня. Дневната физиология на GH е изследователско съображение при дизайна на проучването, а не свойство на съединението.
Как ipamorelin се сравнява със sermorelin или tesamorelin?
Sermorelin и tesamorelin са GHRH аналози, действащи върху GHRH рецептора, а не върху GHS-R1a. Ipamorelin е GHRP. Те могат да се комбинират в изследвания, защото действат върху различни рецептори. Вижте нашето ръководство за изследване на sermorelin и ръководство за изследване на tesamorelin за GHRH страната на сравнението.
Съответствие и отказ от отговорност за изследователска употреба
Цялата информация в тази статия описва предклинични и ранни изследвания на ipamorelin. Нищо тук не е медицински съвет, терапевтично твърдение или препоръка за употреба от хора. CertaPeptides доставя ipamorelin и всички други изследователски пептиди като лиофилизирани лабораторни реактиви, етикетирани само за изследователска употреба, съгласно румънската и европейската регулаторна рамка. Изследователите носят отговорност за спазването на изискванията на своята институционална етична комисия, местните правила за боравене с химикали и всяко приложимо национално законодателство за лекарствата. Само за изследователски цели. Не е за консумация от хора.
Източници
- Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thøgersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH. (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552-561. PMID: 9849822.
- Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L. (1999). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharmaceutical Research, 16(9), 1412-1416. PMID: 10496658.
- Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD, Ipamorelin 201 and 202 Study Groups. (2014). Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527-1534. PMID: 25331030.
- Anderson LL, Jeftinija S, Scanes CG. (2001). Ipamorelin effects on growth hormone secretion and body composition in swine. Endocrine, 14(1), 73-82. PMID: 11322503.
- Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, Patrie JT, Harrell FE Jr, Clasey JL, et al. (2008). Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Annals of Internal Medicine, 149(9), 601-611. PMID: 18981485.
- Ghigo E, Arvat E, Muccioli G, Camanni F. (1997). Growth hormone-releasing peptides. European Journal of Endocrinology, 136(5), 445-460. PMID: 9186261.
- Smith RG, Van der Ploeg LH, Howard AD, Feighner SD, Cheng K, Hickey GJ, et al. (1997). Peptidomimetic regulation of growth hormone secretion. Endocrine Reviews, 18(5), 621-645. PMID: 9331545.
- Jaffe CA, Ocampo-Lim B, Guo W, Krueger K, Sugahara I, DeMott-Friberg R, Bermann M, Barkan AL. (1998). Regulatory mechanisms of growth hormone secretion are sexually dimorphic. Journal of Clinical Investigation, 102(1), 153-164. PMID: 9649568.
Само за изследователски цели. Не е за консумация от хора.
Проверете преди изследване
Всяко съединение, което предлагаме, се изпраща спрямо спецификация на партидата от доставчика, а избрани партиди имат независим COA от трета страна.