MOTS-c en lichaamsbeweging: wat gepubliceerd onderzoek laat zien

De relatie tussen lichamelijke activiteit en mitochondriale functie is een van de meest intensief bestudeerde gebieden in de fysiologie. Lichamelijke activiteit wordt erkend als een aanjager van mitochondriale biogenese — het proces waarbij cellen hun mitochondriale gehalte verhogen als reactie op de metabole vraag. MOTS-c, een peptide van 16 aminozuren dat wordt gecodeerd door mitochondriaal DNA, bevindt zich op een mechanistisch interessant kruispunt: de circulerende spiegels ervan reageren op lichamelijke activiteit, en het neemt deel aan moleculaire signaleringsroutes die verband houden met cellulaire metabole adaptatie.

Dit artikel geeft een overzicht van wat gepubliceerd onderzoek heeft vastgesteld over MOTS-c in de context van lichamelijke activiteit, met de nadruk op circulerende spiegels, signaleringsroutes en de huidige stand van de wetenschap. Alle inhoud is uitsluitend bedoeld voor educatieve doeleinden.

Wat is MOTS-c?

MOTS-c (Mitochondrial Open reading frame of the Twelve S rRNA type-c) is een kort open leesraam dat is gecodeerd binnen het 12S-ribosomale-RNA-gen van humaan mitochondriaal DNA. Het peptide werd in 2015 gekarakteriseerd door Lee et al. in een baanbrekend artikel in Cell Metabolism dat het identificeerde als een mitochondriaal gecodeerd peptide dat de metabole signalering beïnvloedt in preklinische modellen (PMID: 25738459).

In tegenstelling tot de meeste peptidehormonen, die worden gecodeerd door nucleair DNA en geproduceerd in gespecialiseerde secretoire cellen, wordt MOTS-c geproduceerd binnen de mitochondriën zelf — organellen die in vrijwel elke cel van het lichaam aanwezig zijn. Dit betekent dat MOTS-c mogelijk lokaal kan worden geproduceerd als reactie op de metabole vraag van elk mitochondriënrijk weefsel, waaronder skeletspier, dat tot de metabool meest actieve weefsels van het lichaam behoort.

Circulerend MOTS-c reageert op lichamelijke activiteit

Het meest directe bewijs dat MOTS-c koppelt aan lichamelijke activiteit komt uit studies die de circulerende peptidespiegels vóór en na inspanning meten. Von Walden et al. (2021) publiceerden een studie in het Journal of Applied Physiology waarin werd onderzocht of acute duurinspanning de circulerende spiegels van mitochondriaal afgeleide peptiden, waaronder MOTS-c, stimuleert bij menselijke proefpersonen (PMID: 34351816). De studie stelde vast dat de circulerende spiegels van MOTS-c verhoogd waren na een acute inspanningssessie, in overeenstemming met de hypothese dat lichamelijke activiteit de mitochondriale signalering activeert via MDP-secretie.

Deze bevinding is interessant omdat zij MOTS-c plaatst naast andere op activiteit reagerende signaleringsmoleculen — waaronder irisine, IL-6 en brain-derived neurotrophic factor (BDNF) — als een circulerende factor waarvan de spiegels veranderen bij inspanning. Zij roept ook mechanistische vragen op over de relatie tussen MOTS-c-signalering en de metabole adaptaties die verband houden met lichamelijke activiteit.

MOTS-c en AMPK-signalering

Een van de centrale mechanismen waarmee MOTS-c de metabole signalering lijkt te beïnvloeden, is via activering van AMP-geactiveerd proteïnekinase (AMPK). AMPK is een cellulaire energiesensor die wordt geactiveerd wanneer de verhouding tussen AMP en ATP stijgt — een situatie die zich voordoet in werkende spieren wanneer de energievraag de directe ATP-toevoer overtreft. Activering van AMPK gaat gepaard met een reeks cellulaire reacties: glucoseopname via GLUT4-translocatie, vetzuuroxidatie, modulatie van de eiwitsynthese en initiatie van mitochondriale biogenese via PGC-1alpha.

Lee et al. (2016) beschreven de rol van MOTS-c in het spier- en vetmetabolisme in de context van AMPK-activering, en merkten op dat de effecten van het peptide op de glucosehuishouding via deze route verliepen (PMID: 27216708). De mechanistische overlap tussen MOTS-c-signalering en AMPK-activering suggereert dat MOTS-c mogelijk fungeert als onderdeel van de cellulaire machinerie die de mitochondriale metabole detectie koppelt aan stroomafwaartse signalering.

Yang et al. (2021) onderzochten de interactie tussen MOTS-c en lichaamsbeweging in een muisonderzoek en rapporteerden dat MOTS-c de PGC-1alpha-expressie moduleerde via de AMPK-signaleringsroute in combinatie met lichaamsbeweging (PMID: 33722744). Deze waarnemingen blijven beperkt tot het bestudeerde muismodel.

PGC-1alpha: een gedeeld doelwit van lichaamsbeweging en MOTS-c

PGC-1alpha (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) is een transcriptionele coactivator die algemeen wordt beschouwd als de hoofdregulator van mitochondriale biogenese. Lichamelijke activiteit verhoogt de PGC-1alpha-expressie in skeletspier, en deze opregulatie gaat gepaard met de productie van nieuwe mitochondriën en veranderingen in de oxidatieve capaciteit.

De bevinding dat toediening van MOTS-c in Yang et al. (2021) ook de PGC-1alpha-expressie veranderde, plaatst MOTS-c binnen hetzelfde regulatoire circuit dat wordt bestudeerd in de context van mitochondriale adaptatie. Of MOTS-c stroomopwaarts van PGC-1alpha werkt, dan wel of beide stroomafwaartse gevolgen zijn van een gedeelde AMPK-activering, is een gebied waar verder mechanistisch onderzoek nodig is.

Skeletspier als locatie van MOTS-c-productie en -werking

Skeletspier is zowel een belangrijke producent als een doelwit van MOTS-c. Aangezien skeletspier een hoge dichtheid aan mitochondriën bevat en tijdens inspanning de grootste metabole flux ondergaat, is het een logische locatie voor de biologie van MOTS-c. Onderzoek van Lee et al. (2016) belichtte specifiek de effecten van MOTS-c op het spiermetabolisme, waaronder het vermogen ervan om het vetzuurgebruik en de glucoseopname in spiercellen te reguleren (PMID: 27216708).

Kumagai et al. (2022) voegden een genetische dimensie toe aan de spierbiologie van MOTS-c door te rapporteren dat het MOTS-c K14Q-polymorfisme in mtDNA verband houdt met de spiervezelsamenstelling bij menselijke proefpersonen (PMID: 34728329). Deze bevinding suggereert dat genetische variatie in MOTS-c zelf verband houdt met het spierfenotype, wat een mogelijke route biedt waarlangs mitochondriale genetische variatie verband houdt met de spierbiologie.

MOTS-c, insulinesignalering en lichamelijke activiteit: een geïntegreerde blik

De metabole signalering van MOTS-c en die van lichamelijke activiteit komen samen op verschillende gedeelde moleculaire eindpunten. Insulinesignalering behoort tot de routes die worden bestudeerd in de context van zowel regelmatige aerobe activiteit als MOTS-c in preklinische modellen. Bij beide lijken AMPK-activering, GLUT4-expressie en -translocatie, en PGC-1alpha-gemedieerde mitochondriale adaptatie betrokken te zijn.

Dit roept een interessante onderzoeksvraag op: is MOTS-c een van de moleculaire mechanismen die lichamelijke activiteit koppelen aan insulinesignalering? De gegevens van Von Walden et al. (2021), die aantonen dat inspanning het circulerende MOTS-c verhoogt, en de gegevens van Yang et al. (2021) over MOTS-c en lichaamsbeweging in preklinische modellen, zijn in overeenstemming met deze hypothese, maar bevestigen haar niet definitief. Gecontroleerde interventiestudies bij mensen die de MOTS-c-spiegels naast metabole markers volgen, zouden nodig zijn om deze hypothese strenger te toetsen.

Leeftijd en de afname van MOTS-c

De circulerende MOTS-c-spiegels lijken af te nemen met de leeftijd, een patroon dat overeenkomt met breder bewijs voor mitochondriale disfunctie als een kenmerk van veroudering. Dit heeft belangstelling gewekt voor MOTS-c als een mogelijk onderzoeksmodel om de mitochondriale basis van leeftijdsgebonden metabole veranderingen te begrijpen.

Het artikel van Lee et al. (2015) rapporteerde dat toediening van MOTS-c aan verouderende muizen de metabole parameters veranderde en dat het peptide leek te fungeren als een regulator die het cellulaire metabolisme afstemt op de algehele energiestatus van het organisme — een rol die wordt bestudeerd in de context van hoe de mitochondriale signalering verandert met de leeftijd.

Huidige onderzoeksbeperkingen

Het onderzoeksveld van MOTS-c en lichaamsbeweging is relatief jong, en er gelden verschillende belangrijke beperkingen voor het huidige geheel aan bewijs:

De meeste mechanistische studies zijn uitgevoerd in knaagdiermodellen. Menselijke gegevens over de effecten van MOTS-c op het inspanningsmetabolisme zijn grotendeels observationeel (het meten van circulerende spiegels), met beperkte gegevens uit gecontroleerde interventies.
De optimale inspanningsvormen, -intensiteiten en -duren voor verhoging van MOTS-c zijn niet systematisch in kaart gebracht.
Of exogeen toegediend MOTS-c in onderzoeksmodellen effecten oplevert die vergelijkbaar zijn met endogeen, door inspanning gestimuleerd MOTS-c, is niet volledig vastgesteld.
De standaardisatie van assays voor het meten van circulerend MOTS-c is nog in ontwikkeling, wat de vergelijkbaarheid tussen studies kan beïnvloeden.

Deze beperkingen onderstrepen de noodzaak van voorzichtigheid bij het extrapoleren van de huidige preklinische en mechanistische gegevens naar conclusies over de menselijke fysiologie.

Onderzoekers die MOTS-c verkennen in de context van lichamelijke activiteit en metabolisme kunnen op CertaPeptides de onderzoeksgids voor het MOTS-c-peptide raadplegen voor achtergrondinformatie, en het vergelijkingsartikel MOTS-c versus Humanin voor context binnen de bredere familie van mitochondriaal afgeleide peptiden.

Belangrijkste conclusies

Acute duurinspanning verhoogt de circulerende MOTS-c-spiegels bij mensen, zoals gedocumenteerd door von Walden et al. (2021), waarmee MOTS-c wordt gekarakteriseerd als een op activiteit reagerend, mitochondriaal afgeleid peptide.
MOTS-c activeert AMPK, een centrale mediator van metabole adaptatie, waardoor een mechanistische overlap ontstaat tussen MOTS-c-signalering en de cellulaire respons op lichamelijke activiteit.
In muismodellen moduleert MOTS-c de PGC-1alpha-expressie via AMPK-signalering in combinatie met lichaamsbeweging (Yang et al., 2021).
Genetische variatie in MOTS-c (K14Q-polymorfisme) houdt verband met verschillen in spiervezelsamenstelling, wat de biologie van MOTS-c koppelt aan het spierfenotype.
Het veld bevindt zich bij mensen in een vroeg stadium — gecontroleerde interventiestudies die MOTS-c naast metabole markers volgen, zijn nodig om causale verbanden vast te stellen.

Veelgestelde vragen

Verhoogt lichaamsbeweging de MOTS-c-spiegels?

Ja. Onderzoek van von Walden et al. (2021) toonde aan dat acute duurinspanning de circulerende spiegels van MOTS-c bij menselijke proefpersonen stimuleert. In welke mate verschillende inspanningsvormen, -intensiteiten of -duren de MOTS-c-spiegels beïnvloeden, is niet systematisch in kaart gebracht.

Hoe verhoudt MOTS-c zich tot insulinesignalering?

Preklinisch onderzoek wijst erop dat toediening van MOTS-c in muismodellen verband houdt met veranderingen in de insulinesignalering. Het mechanisme omvat AMPK-activering en stroomafwaartse effecten op de glucosehuishouding en het vetmetabolisme. Of en in welke mate deze waarnemingen zich vertalen naar mensen, is een gebied van lopend onderzoek.

Wat is AMPK en waarom is het hier van belang?

AMPK (AMP-geactiveerd proteïnekinase) is een cellulaire energiesensor die activeert wanneer ATP is uitgeput, zoals gebeurt tijdens lichamelijke activiteit. Het gaat gepaard met cellulaire reacties, waaronder glucoseopname, vetoxidatie en initiatie van mitochondriale biogenese. De activering van AMPK door MOTS-c overlapt mechanistisch met de cellulaire routes die tijdens lichamelijke activiteit worden aangesproken.

Waarom wordt MOTS-c besproken als een “exercise mimetic”?

Sommige onderzoekers hebben de term “exercise mimetic” gebruikt om MOTS-c te beschrijven — wetenschappelijke kortschrift voor een molecuul dat routes activeert die overlappen met de routes die tijdens lichamelijke activiteit worden aangesproken. De interactie die werd waargenomen in het muisonderzoek van Yang et al. (2021) suggereert dat de relatie complexer is dan eenvoudige nabootsing. Onderzoek op dit gebied is gaande en nog niet definitief voor toepassingen bij mensen.

Welke rol speelt PGC-1alpha in de biologie van MOTS-c?

PGC-1alpha is een belangrijke transcriptionele coactivator die de mitochondriale biogenese aandrijft. Onderzoek suggereert dat toediening van MOTS-c de PGC-1alpha-expressie in muismodellen verandert. Of MOTS-c rechtstreeks stroomopwaarts van PGC-1alpha werkt of via gedeelde stroomopwaartse regulatoren zoals AMPK, is nog in onderzoek.

Referenties

Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. PMID: 25738459
Lee C, Kim KH, Cohen P. (2016). MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. PMID: 27216708
Yang B, Yu Q, Chang B, et al. (2021). MOTS-c interacts synergistically with exercise intervention to regulate PGC-1alpha expression, attenuate insulin resistance and enhance glucose metabolism in mice via AMPK signaling pathway. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. PMID: 33722744
von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. (2021). Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). PMID: 34351816
Kumagai H, Natsume T, Kim SJ, et al. (2022). The MOTS-c K14Q polymorphism in the mtDNA is associated with muscle fiber composition and muscular performance. Biochim Biophys Acta Gen Subj. PMID: 34728329

Disclaimer: Dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve en onderzoeksdoeleinden. De verstrekte informatie vormt geen medisch advies. Raadpleeg altijd gekwalificeerde professionals voordat u met een onderzoeksprotocol begint. Producten van CertaPeptides worden uitsluitend verkocht voor laboratoriumonderzoek en zijn niet bedoeld voor menselijke consumptie.