Hexarelin: tutkimusopas ghrelin-reseptori- ja kardioprotektiotutkimusten taustalla olevaan GHRP-peptidiin

⚠️ Vain tutkimuskäyttöön — Tässä artikkelissa käsitellään hexarelinia yksinomaan laboratoriotutkimusyhdisteenä. Se ei ole lääkesuositus, annosteluopas tai lääketieteellinen neuvo. Hexarelin ei ole tarkoitettu ihmisen käyttöön. Sitä ei ole tarkoitettu minkään sairauden diagnosointiin, hoitoon, parantamiseen tai ehkäisyyn. Kaikki alla esitetyt väitteet viittaavat julkaistuun prekliiniseen tutkimukseen, in vitro -tutkimuksiin tai vertaisarvioituun kirjallisuuteen, joka on lainattu vain tieteellisen kontekstin vuoksi.

Johdanto

Hexarelin on synteettinen heksapeptidi, joka kuuluu laajempaan kasvuhormonia vapauttavien peptidien (GHRP) luokkaan; näitä alettiin kehittää 1970-luvun lopulla pienimolekyylisinä koettimina kasvuhormonin erityksen mekanismien tutkimiseen. Yhdessä GHRP-6:n, GHRP-2:n ja ipamorelinin kanssa hexarelinia on käytetty laajalti tutkimuksessa kasvuhormonin sekretagogireseptorin (GHSR-1a), jonka endogeeninen ligandi on ghrelin, biologian erittelemiseen ja viime aikoina GHSR:stä riippumattoman, scavenger-reseptori CD36:n kautta tapahtuvan signaloinnin tutkimiseen [1][2].

Endokrinologian, kardiovaskulaaribiologian, neurotieteen tai peptidifarmakologian parissa työskenteleville tutkijoille hexarelin on hyvin karakterisoitu työkaluyhdiste, jolla on huomattava, yli kahden vuosikymmenen ajalle ulottuva julkaistun tutkimustiedon kokonaisuus. Sen tieteellinen kiinnostavuus perustuu kolmeen keskeiseen piirteeseen: (1) yhdiste on kemiallisesti stabiili ja aktivoi GHSR-1a:ta voimakkaasti; (2) se osoittaa kardioprotektiivisia vaikutuksia prekliinisissä iskemia-reperfuusiomalleissa, jotka näyttävät olevan ainakin osittain riippumattomia kasvuhormonin vapautumisesta; ja (3) peptidillä on sitoutumiskohteita GHSR-1a:n ulkopuolella, mukaan lukien tutkimuskirjallisuudessa kuvattu spesifinen sydämen CD36-välitteinen reitti [1][3].

Tässä artikkelissa tarkastellaan hexarelinin rakennetta, vaikutusmekanismeja ja niitä kolmea keskeistä tutkimusaluetta, joilla sitä on tutkittu: ghrelin-reseptorin signalointia, kardioprotektiota ja neuroprotektiota.

Molekyylirakenne ja biokemia

Hexarelin on synteettinen heksapeptidi, jonka sekvenssi on His-D-2-methyl-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. Sen rakennesuunnittelu on esimerkki GHRP:iden lääkekemiallisesta strategiasta: D-aminohappojen käyttöönotto (D-2-methyl-Trp asemassa 2 ja D-Phe asemassa 5) antaa resistenssin aminopeptidaasien ja endopeptidaasien aiheuttamaa proteolyyttistä hajoamista vastaan, kun taas C-terminaalinen amidaatio suojaa C-terminaalisilta karboksipeptidaaseilta. Yhdessä nämä muutokset antavat heksapeptidille huomattavasti suuremman metabolisen stabiiliuden kuin endogeenisellä ghrelinilla.

Keskeiset biokemialliset ominaisuudet:

• Pieni koko (~887 Da) tekee tästä GHRP:stä helpon syntetisoida tavanomaisella Fmoc-kiinteäfaasipeptidikemialla ja soveltuvan oraalisiin, nasaalisiin, subkutaanisiin tai laskimonsisäisiin tutkimusannostelureitteihin prekliinisissä protokollissa.
• Kaksi tryptofaanitähdettä (yksi luonnollinen L-Trp, yksi D-2-methyl-Trp) osallistuvat UV-absorbanssiin aallonpituudella 280 nm, mikä on hyödyllistä HPLC-kvantifioinnissa tutkimuskarakterisoinnin aikana.
• Emäksinen C-terminaalinen lysiini amidipäätteellä antaa molekyylille nettopositiivisen varauksen fysiologisessa pH:ssa ja tukee vuorovaikutusta negatiivisesti varautuneiden reseptoripintojen kanssa.
• Kemiallinen stabiilius: Ghreliniin verrattuna yhdiste on stabiilimpi, ei ole asyloitu (toisin kuin ghrelin, joka vaatii Ser3:n O-oktanoylaatiota GHSR-1a-aktiivisuutta varten) ja säilyttää voimakkaan aktiivisuuden laajemmalla säilytys- ja annosteluolosuhteiden alueella [1][4].

Koska hexarelin ei vaadi asyylimodifikaatiota GHSR-1a:n aktivoimiseksi, se tarjoaa hyödyllisen tutkimustyökalun reseptoribiologian tarkasteluun ilman endogeenistä ghrelinia prosessoivan ghrelin-O-asyylitransferaasin (GOAT) koneiston aiheuttamia komplikaatioita.

Vaikutusmekanismi tutkimusmalleissa

Hexarelinilla on kaksi keskeistä mekanismia, jotka on kuvattu julkaistussa tutkimuskirjallisuudessa:

1. GHSR-1a-agonismi ja kasvuhormonin vapautuminen. Klassinen mekanismi: hexarelin sitoutuu tyypin 1a kasvuhormonin sekretagogireseptoriin (GHSR-1a) aivolisäkkeen etulohkon somatotroofeissa ja hypotalamuksen neuroneissa aktivoiden Gq-välitteistä signalointia, IP3-riippuvaista kalsiumin mobilisaatiota ja niistä seuraavaa GH:n eritystä. GHSR-1a on myös endogeeninen ghrelin-reseptori, ja tämän GHRP:n kyky jäljitellä ghrelinin vaikutusta tähän reseptoriin on tehnyt siitä laajalti käytetyn tutkimustyökalun [1][4].

Eristetyissä rotan aivolisäkkeen tutkimusvalmisteissa peptidi tuottaa vahvan annosriippuvaisen GH:n vapautumisen, jonka teho on verrattavissa endogeeniseen ghreliniin tai ylittää sen. Julkaistussa tutkimuksessa tätä yhdistettä on käytetty GHSR-1a:n desensitisaation, signaloinnin kinetiikan sekä GHRP:iden ja MK-0677:n kaltaisten ei-peptidisten sekretagogien välisten farmakologisten erojen karakterisointiin [1][5].

2. CD36-välitteinen sydämen signalointi. Tämän GHRP:n erottuva piirre, joka erottaa sen joistakin muista kasvuhormonia vapauttavista peptideistä, on sen kyky sitoutua CD36:een, scavenger-reseptoriin, jota ilmennetään kardiomyosyyteissä, makrofageissa ja muissa kudoksissa. Mao ym. 2014 -katsauksessa Journal of Geriatric Cardiology -lehdessä tiivistettiin näyttö siitä, että CD36 toimii heksapeptidin spesifisenä sydänreseptorina ja välittää sen kardioprotektiivisia vaikutuksia riippumatta GHSR-1a:sta ja riippumatta kasvuhormonin vapautumisesta [1]. Tämä kaksoisreseptorien sitoutumisprofiili on mekanistinen perusta yhdisteen tutkimuskäytölle kardiovaskulaarisissa malleissa.

Muita hexarelinin tutkimuskirjallisuuden signalointilinjoja ovat:

• Akt/glykogeenisyntaasikinaasi-3β:n fosforylaatio: Vastasyntyneen rotan hypoksia-iskemiamallissa peptidihoito lisäsi Akt:n ja GSK-3β:n fosforylaatiota, mikä korreloi vähentyneen kaspaasi-3-aktiivisuuden ja pienentyneen aivovaurion kanssa [7]. Tätä reittiä pidetään laajalti kanonisena eloonjäämistä edistävänä signalointiakselina.
• IL-1-signaloinnin modulaatio: Rotan sydämen I/R-tutkimuksessa yhdiste vähensi IL-1β:n ilmentymistä ja lisäsi IL-1Ra:n ilmentymistä I/R-sydänlihaksessa, ja nämä vaikutukset estyivät GHSR-1a-antagonistilla [D-Lys3]-GHRP-6, mikä viittaa GHSR-1a-riippuvaiseen tulehdusmodulaation komponenttiin [9].
• PTEN:n yliekspressio ja Akt/mTOR:n vaimennus: Rotan sepelvaltimon ligaation aiheuttamassa sydämen vajaatoimintamallissa tämän GHRP:n krooninen anto lisäsi PTEN:n ilmentymistä ja vähensi Akt/mTOR-signalointireittiä, mikä paransi vasemman kammion toimintaa ja vähensi oksidatiivista stressiä [10].
• Autofagian modulaatio: Angiotensiini II:n indusoiman hypertrofian tutkimuksessa H9C2-kardiomyosyyteissä yhdiste tehosti autofagiaa mTOR-signaloinnin vaimentamisen kautta, ja suojaava vaikutus kumoutui autofagian estäjällä 3-metyyliadeniinilla [11].
• Prostasykliinin (PGI2) säilyminen: Varhaisessa sydäntutkimuksessa raportoitiin, että heksapeptidi esti prostasykliinin vapautumisen laskun eristetyissä perfusoiduissa rotan sydämissä, joihin kohdistettiin I/R, tuoden verisuonia suojaavan komponentin kardioprotektiiviseen fenotyyppiin [4].

Keskeiset tutkimusalueet

1. Ghrelin-reseptorin (GHSR-1a) tutkimus

Tämä kasvuhormonia vapauttava peptidi on ollut GHSR-1a-biologian työjuhta-tutkimusyhdiste reseptorin kloonauksesta ja karakterisoinnista 1990-luvun lopulla lähtien. Sen käyttökelpoisuus perustuu sen kemialliseen stabiiliuteen, korkeaan reseptoriaffiniteettiin ja hyvin määriteltyyn farmakologiaan. Tutkimussovelluksia ovat muun muassa:

• GHSR-1a:n ilmentymisen ja jakautumisen karakterisointi hypotalamus-aivolisäkekompleksissa ja perifeerisissä kudoksissa. Havainto siitä, että GHSR-1a:ta ilmennetään kardiovaskulaarikudoksessa, johti peptidin suorien sydänvaikutusten tutkimiseen [1].
• Reseptorisignaloinnin farmakologinen erittely käyttäen yhdistettä yhdessä antagonistien, kuten [D-Lys3]-GHRP-6:n, kanssa GHSR-1a-riippuvaisten ja GHSR-1a:sta riippumattomien vaikutusten erottamiseksi [9].
• GHRP:iden vertailevat tutkimukset, joissa tarkastellaan tämän heksapeptidin, GHRP-6:n, GHRP-2:n, ipamorelinin ja ei-peptidisen sekretagogin MK-0677:n välisiä eroja niiden kyvyssä aktivoida sydämen ja aivolisäkkeen reseptorivarantoja [4][5][8].
• Palautesäätelyn tutkimus, jossa yhdistettä käytetään GH:n pulsatiilisuuden, IGF-1-negatiivisen palautteen sekä GHSR-1a-signaloinnin ja GHRH- ja somatostatiinisyötteiden välisen vuorovaikutuksen tarkasteluun.

Svenssonin ja Bengtssonin vuoden 1999 kliininen ja kokeellinen katsaus tiivisti tämän GHRP:n varhaisen ihmis- ja prekliinisen tutkimuksen, mukaan lukien sen vaikutukset GH:n eritykseen, kehonkoostumukseen tutkimuskohorteissa ja ruokavalion aiheuttamaan kataboliaan terveillä tutkimusvapaaehtoisilla — tarjoten historiallista kontekstia alalle [5].

2. Kardioprotektiotutkimus

Kardioprotektiotutkimus on kiistatta se alue, jolla tämä GHRP on antanut erottuvimman panoksensa. Useat riippumattomat tutkimusryhmät ovat raportoineet, että yhdiste suojaa kardiomyosyyttejä ja kokonaisia sydämiä iskemia-reperfuusiovauriolta prekliinisissä malleissa.

Locatellin ja kollegoiden perustavanlaatuinen vuoden 1999 tutkimus osoitti, että peptidin kardioprotektiiviset vaikutukset hypofysektomoiduilla rotilla olivat riippumattomia kasvuhormonin vapautumisesta, mikä vahvisti sydänfenotyypin GH:sta riippumattoman luonteen [3]. Tämä oli mekanistisesti tärkeä löydös, koska se erotti hexarelinin sydänvaikutukset sen klassisesta somatotroofisesta vaikutuksesta ja motivoi GHSR:stä riippumattomien sydänreseptorien etsintää, joka lopulta tunnisti CD36:n relevantiksi kohteeksi [1].

Myöhempi kardioprotektiotutkimus on raportoinut:

• Pienentynyt infarktin koko eristetyissä työtä tekevissä rotan sydämissä, joihin kohdistettiin iskemia ja sitä seuraava reperfuusio, jolloin yhdiste tuotti mitattavaa suojaa, joka osittain estyi proteiinikinaasi C:n estäjällä kelerytriinillä [4].
• H9c2-kardiomyosyyttien suojaus doksorubisiinin aiheuttamalta solukuolemalta peptidisten GHS:ien spesifisen sitoutumisen ja DNA:n fragmentoitumisen eston kautta, mikä tarjoaa solulinjamallin peptidin antiapoptoottiselle kardioprotektiolle [8].
• Parantunut vasemman kammion toiminta rotilla, joilla oli in vivo -sepelvaltimoligaation aiheuttama I/R-vaurio, jolloin tämän GHRP:n raportoitiin parantavan systolista toimintaa, vähentävän malondialdehydin tuotantoa ja lisäävän kardiomyosyyttien eloonjäämistä [9].
• Pitkäaikainen toiminnallinen hyöty yhdestä oraalisesta annoksesta, joka annettiin 30 minuuttia sydäninfarktin jälkeen hiirimallissa, jolloin kroonisessa vaiheessa raportoitiin korkeampi ejektiofraktio, matalammat keuhkopainosuhteet ja muutokset autonomisessa tasapainossa [6].
• Antihypertrofiset vaikutukset autofagian tehostamisen kautta Ang II -stimuloiduissa H9C2-soluissa [11].
• Sydämen vajaatoiminnan lievittyminen PTEN:n yliekspression ja Akt/mTOR-reitin vaimentamisen kautta rotan CAL:n aiheuttamassa HF-mallissa [10].

Yhdessä nämä raportit vakiinnuttavat yhdisteen yhdeksi perusteellisimmin karakterisoiduista peptidipohjaisista kardioprotektiivisista tutkimustyökaluista, ja mekanistiset tutkimukset kattavat signaloinnin (Akt, PKC, mTOR, PTEN), tulehduksen (IL-1), autofagian ja oksidatiivisen stressin reitit.

3. Neuroprotektiotutkimus

Pienempi mutta huomionarvoinen tutkimuskokonaisuus on tarkastellut yhdisteen vaikutuksia keskushermostossa. Vuoden 2005 Brywe ym. -tutkimuksessa tarkasteltiin peptidiä vastasyntyneen rotan hypoksia-iskemiamallissa (yksipuolinen kaulavaltimon ligaatio ja 7.7% happialtistus) [7]. Suoraan hypoksis-iskeemisen insultin jälkeen annetun aivokammionsisäisen annon raportoitiin vähentävän aivovauriota vehikkeliin verrattuna, ja vaurio väheni aivokuoressa, hippokampuksessa ja talamuksessa mutta ei striatumissa [7]. Aivoja suojaavaan vaikutukseen liittyi vähentynyt kaspaasi-3-aktiivisuus ja lisääntynyt Akt:n ja GSK-3β:n fosforylaatio, kun taas ERK-signalointi ei muuttunut.

Tämä oli ensimmäinen julkaistu raportti tämän GHRP:n keskushermostoa suojaavasta vaikutuksesta ja tarjoaa mallin tutkijoille, jotka ovat kiinnostuneita peptidipohjaisesta esialtistuksesta tai insultin jälkeisistä interventioista hypoksis-iskeemisessä aivotutkimuksessa.

Stabiilius, säilytys ja käsittely laboratoriossa

Tämä GHRP on stabiili synteettinen peptidi, joka on suhteellisen anteeksiantava laboratorio-olosuhteissa:

• Lyofilisoitu muoto: Stabiili -20°C:ssa tai -80°C:ssa pitkäaikaista tutkimussäilytystä varten. Lyhytaikainen säilytys 2-8°C:ssa on hyväksyttävää avaamattomille injektiopulloille.
• Liuottaminen: Steriili vesi tai 0.9 % keittosuolaliuos ovat tavanomaisia tutkimusliuottimia. Joissakin tutkimusprotokollissa käytetään myös bakteriostaattista vettä. Peptidin D-aminohappopitoisuus ja C-terminaalinen amidi antavat kestävyyttä laajalla pH-alueella, vaikka neutraali pH (6-8) on suositeltavin maksimaalisen säilyvyyden kannalta.
• Stabiilius liuottamisen jälkeen: Liuotettu yhdiste on stabiili useita päiviä 2-8°C:ssa ja pidempiä aikoja -20°C:ssa, kun se jaetaan alikvooteiksi jäätymis-sulamissyklien välttämiseksi.
• HPLC- ja MS-karakterisointi: Tutkimuslaatuisen peptidin tavanomaiseen analyyttiseen laadunvalvontaan kuuluu käänteisfaasi-HPLC-puhtaus (≥95%) ja odotetun heksapeptidimassan (~887 Da) massaspektrometrinen vahvistus.
• Antoreitit julkaistussa tutkimuksessa: Subkutaanisia, laskimonsisäisiä, vatsaontelonsisäisiä, aivokammionsisäisiä ja oraalisia reittejä on kaikkia käytetty prekliinisissä tutkimusprotokollissa [3][6][7]. Biologinen hyötyosuus vaihtelee huomattavasti reittien välillä, ja tutkimusasetelmissa tulisi määrittää reitti ja annosalueen perustelu.
• Valo- ja ilmaherkkyys: Kuten useimmilla aromaattisia tähteitä sisältävillä peptideillä, ruskeat injektiopullot ja inertissä kaasukehässä säilytys parantavat pitkäaikaista tutkimusstabiiliutta.

Tutkimukselliset näkökohdat ja rajoitukset

GH:sta riippuvaiset vs. GH:sta riippumattomat vaikutukset. Koska yhdisteen vaikutukset aivolisäkkeessä vapauttavat GH:ta, monet jälkivaikutukset (esim. IGF-1:n nousu, anaboliset vaikutukset) voivat välittyä epäsuorasti. Suorien perifeeristen vaikutusten erottaminen GH-välitteisistä vaikutuksista vaatii hypofysektomoituja kontrolleja tai vastaavia eksogeenisen GH:n vertailuryhmiä [3].

Reseptoriselektiivisyys. Tämä GHRP ei ole selektiivinen GHSR-1a-agonisti. Sen lisäsitoutuminen CD36:een ja mahdollisesti muihin reseptoreihin tarkoittaa, että kokeelliset tulokset vaativat varovaista mekanistista tulkintaa, ja tutkijoiden tulisi sisällyttää GHSR-1a-antagonisteja ([D-Lys3]-GHRP-6) tai CD36-knockout-kontrolleja silloin, kun mekanistisella spesifisyydellä on merkitystä [1][9].

Lajien väliset erot sydämen reseptorien ilmentymisessä. GHSR-1a:n ja CD36:n ilmentymismallit eroavat lajien välillä, ja ekstrapolointi jyrsijätutkimuksesta muihin lajeihin tai ihmiskudokseen tulisi tehdä varoen.

Takyfylaksia. Toistuva GHRP:n anto voi aiheuttaa GH-vasteen desensitisaatiota tutkimusmalleissa, joten kroonisen annostelun kokeissa tulisi sisällyttää vasteen kvantifiointi ajan kuluessa.

Kortisoli- ja prolaktiinivaikutukset. Joissakin tutkimuspopulaatioissa kasvuhormonia vapauttavien peptidien, mukaan lukien tämä yhdiste, on raportoitu kohottavan kohtalaisesti kortisolia ja prolaktiinia GH:n ohella. Tutkijoiden, jotka mittaavat GH-spesifisiä päätetapahtumia, tulisi sisällyttää nämä hormonit kontrolleiksi.

Translationaaliset varaukset. Suurin osa kardioprotektiotutkimuksesta on tehty jyrsijöiden prekliinisissä malleissa, ja ekstrapolointi ihmisen kardiovaskulaaritutkimukseen edellyttää tavanomaisia varauksia lajien välisistä eroista reseptoribiologiassa, iskemian sietokyvyssä ja reperfuusiovaurion mekanismeissa.

Usein kysytyt tutkimuskysymykset

K1: Miten hexarelin vertautuu ghreliniin tutkimussovelluksissa?
Hexarelin ja ghrelin ovat molemmat GHSR-1a-agonisteja, mutta edellinen on kemiallisesti stabiilimpi eikä vaadi Ser3:n oktanoylaatiota, joka on välttämätön ghrelinin aktiivisuudelle GHSR-1a:ssa. Tutkimussovelluksissa, joissa GHSR-1a:n aktivaatiota on tarpeen tarkastella ilman ghrelin-O-asyylitransferaasi- (GOAT) entsyymin sekoittavaa biologiaa, tätä heksapeptidiä suositaan usein. Erityisesti sydäntutkimuksessa molempien yhdisteiden on raportoitu suojaavan I/R-vauriolta, mutta yhdisteellä on perusteellisemmin karakterisoitu CD36-välitteinen mekanismi [1][4].

K2: Onko hexarelin selektiivinen GHSR-1a:lle?
Ei. Vaikka tämä GHRP on voimakas GHSR-1a-agonisti, julkaistu tutkimus on osoittanut, että se sitoutuu myös CD36:een sydänkudoksessa, ja tämä GHSR:stä riippumaton vuorovaikutus välittää ainakin osan sen kardioprotektiivisesta fenotyypistä [1]. Tutkijoiden, jotka ovat kiinnostuneita puhtaasta GHSR-1a-agonismista sydäntutkimuksen asetelmissa, tulisi harkita selektiivisempien agonistien täydentävää käyttöä.

K3: Mitä antoreittejä käytetään prekliinisessä hexarelin-tutkimuksessa?
Julkaistussa jyrsijätutkimuksessa on käytetty subkutaanista antoa kardioprotektiotutkimuksissa [3][9], kertaluonteista aivokammionsisäistä antoa vastasyntyneiden neuroprotektiotutkimuksessa [7] ja oraalista antoa joissakin protokollissa [6]. Reitti ja altistus määräytyvät tutkimuskysymyksen mukaan; mikään tässä ei edusta ohjeistusta ihmiskäyttöön.

K4: Voidaanko hexarelinia käyttää in vitro kardiomyosyyttibiologian tutkimiseen?
Kyllä. H9c2- (rotan kardiomyoblasti) ja C2C12- (hiiren myoblasti) solulinjoja on käytetty laajalti tällä tutkimusalueella. Julkaistut pitoisuudet soluviljelmässä vaihtelevat nanomolaarisesta matalaan mikromolaariseen päätetapahtumasta riippuen. Yhdisteen spesifiset sitoutumiskohdat (radioleimatut merkkiainetutkimukset) on karakterisoitu näissä solulinjoissa [8][11].

K5: Mikä on paras päätetapahtumapaneeli kardioprotektiotutkimukseen tällä GHRP:llä?
Julkaistussa tutkimuksessa yhdistetään tyypillisesti toiminnallisia mittauksia (vasemman kammion ejektiofraktio, fraktionaalinen lyheneminen, sepelvaltimon perfuusiopaine), biokemiallisia merkkiaineita (malondialdehydi, kreatiinikinaasi, troponiini), solujen elinkyvyn määrityksiä (TTC-värjäys infarktin koolle, TUNEL apoptoosille) ja signalointireitin lukemia (Akt:n, GSK-3β:n, mTOR:n, PTEN:n fosforylaatio) [4][7][9][10]. Tarkka yhdistelmä riippuu tutkimuskysymyksestä ja käytettävissä olevasta laitteistosta.

Lähteet

PubMedin mukaan seuraavia vertaisarvioituja artikkeleita käytettiin tämän tutkimuskatsauksen ensisijaisina lähteinä. DOI-linkit on annettu, kun ne ovat saatavilla.

1. Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I. The cardiovascular action of hexarelin. J Geriatr Cardiol. 2014;11(3):253-8. PMID: 25278975. PMC koko teksti
2. Cao JM, Ong H, Chen C. Effects of ghrelin and synthetic GH secretagogues on the cardiovascular system. Trends Endocrinol Metab. 2006;17(1):13-8. PMID: 16309920. DOI
3. Locatelli V, Rossoni G, Schweiger F, et al. Growth hormone-independent cardioprotective effects of hexarelin in the rat. Endocrinology. 1999;140(9):4024-31. PMID: 10465272. DOI
4. Frascarelli S, Ghelardoni S, Ronca-Testoni S, Zucchi R. Effect of ghrelin and synthetic growth hormone secretagogues in normal and ischemic rat heart. Basic Res Cardiol. 2003;98(6):401-5. PMID: 14556085. DOI
5. Svensson JA, Bengtsson B. Clinical and experimental effects of growth hormone secretagogues on various organ systems. Horm Res. 1999;51 Suppl 3:16-20. PMID: 10592439. DOI
6. Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I, et al. One dose of oral hexarelin protects chronic cardiac function after myocardial infarction. Peptides. 2014;56:156-62. PMID: 24747279. DOI
7. Brywe KG, Leverin AL, Gustavsson M, et al. Growth hormone-releasing peptide hexarelin reduces neonatal brain injury and alters Akt/glycogen synthase kinase-3beta phosphorylation. Endocrinology. 2005;146(11):4665-72. PMID: 16081643. DOI
8. Filigheddu N, Fubini A, Baldanzi G, et al. Hexarelin protects H9c2 cardiomyocytes from doxorubicin-induced cell death. Endocrine. 2001;14(1):113-9. PMID: 11322493. DOI
9. Huang J, Li Y, Zhang J, Liu Y, Lu Q. The Growth Hormone Secretagogue Hexarelin Protects Rat Cardiomyocytes From in vivo Ischemia/Reperfusion Injury Through Interleukin-1 Signaling Pathway. Int Heart J. 2017;58(2):257-263. PMID: 28321024. DOI
10. Agbo E, Liu D, Li M, et al. Modulation of PTEN by hexarelin attenuates coronary artery ligation-induced heart failure in rats. Turk J Med Sci. 2019;49(3):945-958. PMID: 31091855. DOI
11. Agbo E, Li MX, Wang YQ, et al. Hexarelin protects cardiac H9C2 cells from angiotensin II-induced hypertrophy via the regulation of autophagy. Pharmazie. 2019;74(8):485-491. PMID: 31526442. DOI

---

Vastuuvapauslauseke: Kaikki CertaPeptidesin myymät tuotteet on tarkoitettu ainoastaan laboratoriotutkimuskäyttöön. Ei ihmis- tai eläinlääkinnälliseen käyttöön. Ei nautittavaksi. Tämä artikkeli tarjotaan tieteellisiin ja koulutuksellisiin tarkoituksiin, eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa, annosteluohjeistusta tai minkään tietyn käytön suositus. Tutkijat ovat vastuussa kaikkien sovellettavien institutionaalisten, kansallisten ja kansainvälisten säädösten noudattamisesta, jotka koskevat peptiditutkimusyhdisteiden hankintaa, käsittelyä ja tutkimusta.